缺血后的脑损伤是由一系列随时间和空间变化的的生理病理事件造成的。脑血流的急剧下降会在短时间内造成神经元细胞能量衰竭,产生缺氧性去极化,引发兴奋性毒性,从而造成细胞死亡。并且会在更大的时间和空间范围内广泛激活免疫和凋亡信号,使脑组织产生不可逆的损伤。目前,绝大多数尝试保护神经元免受缺血致死的努力都失败了,这提示我们从大脑本身的缺血保护机制来思考这个问题。哺乳动物中枢神经系统(central nervous system,CNS)的不同脑区对缺血存在敏感性差异,其中,以海马CA1区最为易感,而海马CA3区和皮层存在抗性。这种缺血易感性的脑区差异的机制目前尚不清楚。在本项研究中,我们发现Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)通路中的关键衔接蛋白髓样分化因子88(myeloid differentiation factor88,My D88)在CNS不同脑区的表达量存在差异,并且与前述的缺血易感性的差异是一致的。由此,我们利用全脑缺血的双侧颈总动脉夹闭模型(bilateral common carotid artery occlusion,BCCAo)来探究My D88与缺血之间的关系。我们发现,降低My D88的表达会使得海马CA3区的缺血损伤加剧,并且会加重小鼠的适应性行为障碍。为了探究My D88在缺血后的哪个时期发挥保护作用,我们构建了基于BCCAo的早期缺血模型:提高术中体温至38±0.2℃,可在8小时观察到小鼠海马CA1区锥体神经元细胞核存在显著缩小,并且此时小胶质细胞尚未被激活。我们利用这一模型证实My D88在缺血早期起到神经保护作用。以上结果表明,My D88是内源性的缺血保护分子,其保护作用可能与TLRs介导的免疫通路无关,而与早期缺血兴奋性毒性有关。