病毒感染与复制中产生的病原相关分子模式(PAMPs),如RNA、DNA、RNADNA杂合体可以被模式识别受体(PRRs)识别,随后模式识别受体发生构象变化,招募接头蛋白或催化第二信使招募并激活接头蛋白,进而诱导发生一系列信号级联反应,最终介导信号转导与抗病毒天然免疫应答。有研究显示,胞浆中的DNA可以被cGAS识别,cGAS催化ATP和GTP产生cGAMP,cGAMP继而与MITA相结合并激活MITA,从而激活下游信号通路产生I型干扰素和炎症因子。MITA敲除小鼠对HSV-1感染更加敏感,在MITA敲除小鼠的细胞中,HSV-1感染或转染dsDNA后,IRF3的磷酸化以及下游基因的表达几乎完全受到抑制,这些实验说明MITA是介导胞内DNA信号转导的关键蛋白,在抗病毒天然免疫信号通路中发挥着关键的作用。MITA的功能受到各种翻译后修饰的调控,其中包括泛素化和去泛素化修饰。近年来,大量研究报道了E3泛素连接酶在MITA介导的信号通路中发挥的作用及机制。然而,到目前为止,我们对MITA的去泛素化过程、相关的功能与机制尚不完全清楚。为了进一步了解去泛素化作用对MITA调控的信号通路的影响,我们筛选了与MITA存在潜在相互作用的去泛素化酶,结果显示USP49与MITA存在相互作用,并且,两者的相互作用受HSV-1、dsDNA或cGAMP的诱导。在THP-1细胞中敲低或敲除USP49可以促进MITA介导的信号通路的激活。Usp49敲除小鼠的细胞受HSV-1、dsDNA或cGAMP诱导产生的I型干扰素和炎症因子的表达显著升高,病毒复制的强度显著降低,Usp49敲除小鼠对HSV-1的感染更加抵抗。机制研究结果表明,在HSV-1感染之后,USP49能够特异性去除MITA上K63-连接的泛素链修饰,抑制MITA的寡聚化,进而抑制MITA对下游激酶TBK1的招募以及抗病毒天然免应答。以上研究揭示了USP49在抗病毒天然免疫应答中发挥的重要作用,并且为研究MITA介导的信号通路的调控机制提供了新的思路。