牙周炎是人类发病率最高的慢性感染性疾病,特点是牙周袋形成、结缔组织附着丧失和牙槽骨吸收,最后造成牙齿脱落。近十余年来大量相关研究的重大发现表明：牙周炎不仅严重影响了口腔健康,而且是糖尿病和慢性冠心病(coronary heart disease, CHD)等全身许多系统性疾病发生发展的危险因素,而上述系统性疾病同时也增加了机体患牙周炎和加剧牙周组织破坏的风险率。目前,牙周炎与全身系统性疾病间的相互影响已经成为牙周医学的研究热点。糖尿病是以高血糖为主要特征、由遗传和环境因素共同作用引起的一组糖类、脂类和蛋白质代谢紊乱的临床综合征。在过去的十年里,糖尿病已发展成为一组全球性的常见疾病,常伴发心血管并发症,给患者生活带来很大的负担。在发达国家和发展中国家,糖尿病的发病率和死亡率均较高。因此,牙周炎和糖尿病都是严重危害人类健康的常见病和高发病。2009年的研究报道表明,2型糖尿病(type2diabetes mellitus, T2DM)在我国已经成为严重威胁公众健康的疾病,中国已取代印度成为全世界糖尿病的最高发地区。近年来大量研究已趋向于证实：糖尿病和牙周炎存在双向关系,两者发病存在共同危险因素且互为高危因素。糖尿病会增加牙周炎的发病风险及严重程度,是牙周炎发生和发展的重要危险因素；同时,牙周炎也是糖尿病发生发展的高危因素,并能增加发生糖尿病并发症如糖尿病肾病和心血管疾病等的风险。胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和胰岛β细胞功能减退是糖尿病发病的两个关键因素,而炎症被认为是参与IR和糖尿病发生发展过程的关键和重要因素。越来越多的证据表明,严重的慢性牙周炎是败血症的一种亚临床状态,可能是伴糖尿病牙周炎患者血糖控制不良、血管内皮损伤的危险因素。牙周炎患者的牙周局部和外周循环中的炎性因子,如C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis facter, TNF-a)和白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)水平都会升高,而上述这些炎症因子在降低胰岛素的敏感性、影响血糖控制以及改变脂肪代谢方面起着重要的作用。因而,有学者认为,血清IL-6和CRP可作为将来发生T2DM发生的预测指标。脂联素(adiponectin, APN)是由成熟脂肪细胞特异分泌的脂肪细胞因子,在机体生理和病理过程中具有负性调节作用,具有抗炎、增加胰岛素敏感性及心血管保护作用。研究发现,低脂联素血症与T2DM发展过程中的高胰岛素血症和IR有关。故有学者提出,脂联素也可作为预测患者将来发生糖尿病的一个独立因子。综上所述,在牙周炎和糖尿病的发生发展机制过程中,炎症反应失调和加剧是关键,因此对伴糖尿病牙周炎患者进行牙周干预将可能改善伴糖尿病牙周炎患者的牙周状况和全身健康状况,减少糖尿病及其并发症的发生和发展。很多学者研究了牙周干预对糖尿病牙周炎患者外周血炎性因子和糖脂代谢等变化的影响,研究结果存在不少争议。多数学者认为,有效的牙周干预可使患者血清TNF-a、 CRP和IL-6水平降低,改善血糖控制,明显降低糖化血红蛋白(glycated haemoglobin, HbAlc)。然而,Ide等报道,牙周炎患者牙周手术治疗后,患者血清中CRP、 TNF-α、 IL-6和IL-1β等炎症因子并无明显变化；Jones和Lalla等研究表明牙周治疗对患者血糖控制没有明显效果。牙周治疗对血清脂联素水平的影响也存在不同观点。Iwamoto等对伴有动脉粥样硬化高风险的全身状况的15位牙周炎患者给予抗生素联合非手术牙周治疗,一周后发现血循环中的炎性因子CRP和TNF-α水平明显降低,但脂联素水平无明显变化。而Matsumoto等的研究却发现,牙周治疗伴T2DM牙周炎患者能使血循环中的脂联素水平明显升高。上述研究结果的不一致可能与研究方法、样本大小以及群体组成的差异有关。因此,有必要进行进一步研究,以探讨牙周干预对伴糖尿病性牙周炎患者血循环中的CRP、 TNF-a和IL-6等炎症因子和负性调节因子脂联素以及血糖和血脂代谢的影响。编码脂联素的人脂联素基因(adipose most abundant gene transcript1, APM-1)定位于染色体3q27,而这正是T2DM和代谢综合征的易感基因所在区域。目前在不同种族中已发现APM-1基因多个位点的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism, SNP)与低脂联素血症和T2DM相关。SNP276G/T的分布和多样性与人类种族有关。研究发现在不同种族间、甚至在同一种族内,脂联素SNP276多态性与血清脂联素浓度和IR以及T2DM之间的关系不一致；国内多位学者对SNP276多态性和T2DM相关性进行了分析,但结果也不一致。评价脂联素SNP276多态性和血清脂联素和IR以及T2DM的关系时需要考虑种族、性别和疾病状态等各种因素。因此,有必要进一步研究和探讨中国入APM-1基因SNP276多态性与血清脂联素水平和IR以及T2DM之间的关系。迄今为止,APM-1基因SNP276多态性在伴糖尿病牙周炎患者中的分布情况以及和脂联素、糖脂代谢异常和IR水平之间关系的研究文献很少；牙周干预对不同脂联素基因型T2DM牙周炎患者的脂联素、糖脂代谢和IR变化等因素的研究亦未见文献报道。本课题通过牙周干预不同糖尿病状态患者(IGT、 HbAlc范围6.5%～7.5%和HbAlc7.5%～9.5%之间),测定受试者APM-1基因SNP276多态性,检测牙周干预前后牙周临床指数(PD、AL、 BI和PLI)、血清脂联素、炎性因子(CRP、 TNF-α、 IL-6)、 FPG、 HbAlc、脂类代谢和FINS等,并以稳态模型评估IR指数HOMA-IR,研究和探讨了牙周干预对伴不同糖尿病状态牙周炎患者的脂联素、炎性因子、糖脂代谢和IR等因素的影响；并首次探讨了中国浙江地区汉族人APM-1基因SNP276多态性在正常人群和伴糖尿病牙周炎患者中的分布情况；首次探讨了APM-1基因SNP276多态性与伴糖尿病牙周炎患者脂联素、糖脂代谢和IR等因素之间的关系；评估牙周干预对APM-1基因SNP276G/T不同基因型患者的脂联素、糖脂代谢和IR等指标的变化,以期为提高伴糖尿病牙周炎患者临床综合治疗效果及预防伴糖尿病牙周炎患者糖尿病并发症的发生发展寻找新的独立预测因子提供理论依据。第一部分牙周干预对糖耐量受损和伴2型糖尿病牙周炎患者脂联素和炎性细胞因子变化的影响目的：探讨牙周干预对糖耐量受损(IGT)和伴T2DM (HbAlc范围在6.5%～7.5%之间)牙周炎患者牙周临床指数、血清脂联素、炎性因子(CRP、 TNF-α和IL-6水平)和糖化血红蛋白(HbAlc)变化的影响。方法：50例IGT和106例伴T2DM (HbAlc在6.5%～7.5%之间)牙周炎患者,其中T2DM患者分为两组：T2DM无大血管病变(DM1)组和T2DM伴大血管病变(DM2)组。根据是否进行牙周干预,将每组随机分为2个亚组。设正常对照组(NC组),包括30名健康成年人。测定基线水平和牙周干预3个月后的临床参数：牙周临床指数,包括探诊深度(PD)、附着丧失(AL)、出血指数(BI)、菌斑指数(PLI)和探诊后出血(BOP),血清脂联素、HbAlc、 CRP、 TNF-a和IL-6的水平。结果：1.与非干预组相比,牙周干预组在三个月后临床牙周指数,包括PD、 AL、 BL、 BOP和PLI均较基线时有明显改善(P均<0.01)。2.在NC、 IGT、 DM1和DM2组,血清脂联素水平在基线上有下降趋势,并在每两个组间均有显著性差异(P<0.01)；而CRP、 TNF-α和IL-6水平在基线上有上升趋势,在每两个组间也有显著性差异(P<0.01)。3.在IGT和DM1组中,牙周干预3个月后,干预组与未干预组相比,血清脂联素水平升高(P<0.01),而CRP、 IL-6和TNF-α水平显著下降(P<0.05)。4.在DM2组中,只有CRP水平在牙周干预3个月后显著下降(P<0.05)。5.T2DM患者的HbAlc水平在牙周干预3个月后有明显改善(P<0.01)。结论：(1)牙周干预可以改善糖耐量受损和伴2型糖尿病牙周炎患者的牙周炎症；(2)牙周干预可以提高糖耐量受损和伴2型糖尿病牙周炎患者的血清脂联素平和降低炎性细胞因子水平；(3)牙周干预有利于伴2型糖尿病牙周炎的血糖控制；(4)血糖改善可能与提高伴2型糖尿病牙周炎患者血清脂联素水平和降低炎性细胞因子水平有关。第二部分牙周干预对血糖控制不良的2型糖尿病牙周炎患者脂联素、炎性因子、糖脂代谢和胰岛素抵抗的影响目的：观察牙周干预对血糖控制不良(HbAlc在7.5%～9.5%之间)的T2DM牙周炎患者牙周临床指数、血清脂联素、炎性因子(CRP、 TNF-a和IL-6水平)、血糖和血脂以及胰岛素抵抗变化的影响。方法：伴T2DM血糖控制不佳(HbAlc水平在7.5%～9.5%之间)的牙周炎患者190例,按是否进行牙周干预分为2组,牙周干预组(T2DM-T组)和非牙周干预组(T2DM-NT组)。测定所有患者临床基线时及3个月后的牙周临床指数(包括PD、 AL、 BI和PLI),血清脂联素、CRP、 TNF-a、 IL-6、 FPG、 HbAlc、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹胰岛素(IFNS),并以稳态模型评估胰岛素抵抗指数HOMA-IR。结果：1.与非干预组相比,牙周干预组在三个月后临床牙周指数,包括PD、 AL、 BI和PLI均较基线时有明显改善(均P<0.01)2.与非干预组相比,牙周干预组在三个月后血清CRP、 TNF-a、 IL-6、 FPG、 IFNS、 HbAlc和胰岛素抵抗水平明显降低,脂联素水平明显升高(P<0.05或P<0.01)。结论：(1)牙周干预可以改善血糖控制不良的伴2型糖尿病牙周炎患者的牙周炎症；(2)牙周干预有利于改善血糖控制不良的伴2型糖尿病牙周炎患者的糖脂代谢和胰岛素抵抗；(3)牙周干预可以提高血糖控制不良的伴2型糖尿病牙周炎患者的血清脂联素水平和减少炎性细胞因子水平；(4)血糖改善可能与提高血糖控制不良的伴2型糖尿病牙周炎患者的血清脂联素水平和降低炎性细胞因子水平有关。第三部分牙周干预对伴不同脂联素基因型2型糖尿病牙周炎患者脂联素、糖脂代谢和胰岛素抵抗的影响目的：探讨脂联素基因(APM-1)单核苷酸多态性(SNP)276G/T在浙江地区汉族正常人和伴糖尿病牙周炎患者中的分布情况,通过检测有关指标,分析APM-1基因SNP276多态性和伴T2DM牙周炎患者的牙周临床指数、脂联素浓度、血糖和血脂代谢控制以及和胰岛素抵抗的关系,并评价牙周干预对不同脂联素基因型T2DM患者的牙周临床指数、脂联素浓度、血糖和血脂代谢控制以及和胰岛素抵抗的影响。方法：272例伴糖尿病牙周炎患者按照是否进行牙周干预随机分为两组：一组不进行牙周干预治疗(T2DM-NT组),另一组进行牙周干预(牙周干预组,T2DM-T组)。正常对照组(NC组)包括200位健康者。检测所有受试者APM-1基因SNP276G/T多态性,测定临床基线时及3个月后的牙周临床指数(包括PD、 AL、 BI和PLI)、血清脂联素、血脂、血糖、胰岛素水平,按稳态模型评估HOMA-IR.结果：1.伴糖尿病牙周炎患者组中SNP276T等位基因频率显著低于正常对照组(P<0.05)。.2.伴糖尿病牙周炎患者组中的血清脂联素水平明显低于正常对照组(P<0.01)。3.基线时,GG基因型组的脂联素水平明显低于GT基因型组和TT基因型组(P<0.05),GG基因型组的HbAlc显著高于其它基因型组(均P<0.01), FPG和HOMA-IR指数显著高于TT基因型组(P<0.05)。4.牙周干预3个月后,牙周临床指数PD、AL、BI和PLI均明显改善(均P<0.01)。5.与治疗前相比,牙周干预后3个月,GG基因型组的FPG水平显著降低(P<0.01),所有基因型组的患者血清HbAlc水平均显著降低(P<0.01),在GG基因型组和GT基因型组的HOMA-IR指数和FINS水平明显降低(分别为P<0.01,P<0.05),所有基因型组的患者的脂联素水平均明显升高(均P<0.01)。结论：1.牙周干预有利于改善伴2型糖尿病牙周炎患者的糖脂代谢和胰岛素抵抗；2.牙周干预有利于改善牙周临床症状,有利于改善血糖控制,降低HOMA-IR指数,这可能与脂联素水平升高有关；3.APM-1基因SNP276G/T与伴2型糖尿病牙周炎患者的脂联素、HbAlc水平和胰岛素抵抗有关；4.在中国浙江地区汉族人群中,SNP276G等位基因与伴糖尿病牙周炎发生相关。