先天性甲状腺功能减退症是一种常见的新生儿内分泌代谢紊乱疾病,若不能得到及时的诊治,可导致患儿的生长发育迟缓,身材矮小以及智力障碍。TPO基因及TSHR基因突变曾被报道分别为甲状腺激素合成障碍和甲状腺发育障碍所致的先天性甲减中最为常见的致病基因突变。本课题旨在进一步对前期研究发现的TPO及TSHR基因突变位点进行一代测序验证并选取新发现的TSHR突变位点及双等位基因突变位点做体外功能验证。结合临床资料分析以明确TPO及TSHR基因突变携带者在中国先天性甲减人群中的发病特点及致病模式。184名先天性甲减患者中,17名患者携带13个不同的TPO突变位点(9.23%,17/184),4名患者为双等位基因突变携带者,收集到其中两名患者的家系并进行验证符合常染色体隐性遗传模式;11名患者携带有13个TSHR突变位点(5.98%,11/184),其中有一个热点突变(R450H),3个突变位点为新发现的位点。我们明确了3个新发现位点的功能,其中N372T及S567R为功能缺失性突变而S716G的突变并不影响下游cAMP的生成,而5个双等位基因突变的位点(G132、I216T、A275T、R450H和R528S)均为功能缺失性突变。此外,我们发现TSHR基因突变的携带者TSH水平相对于非携带者较低且由于TSHR突变所致的先天性甲减患者需要更高剂量的左旋甲状腺素以维持正常的甲状腺功能。