慢性心力衰竭患者肠道微生物菌群及其血清代谢组学研究

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目的分析心力衰竭(Heart failure,HF)患者的临床特征,并进一步研究慢性心力衰竭(Chronic heart failure,CHF)患者中肠道微生物、血清代谢标志物、炎症因子的变化特点,以期发现用于CHF疾病诊断和治疗监测的新生物标志物。方法第1部分,收集2015年1月至2018年1月期间住院的148例诊断为HF患者的临床资料。收集内容包括:患者的基本信息、HF病因、纽约心功能分级(New York Heart Association Class,NYHA)、生命体征、住院期间辅助检查、临床转归和现状等。采用SPSS 23.0软件进行统计学分析心力衰竭患者的临床现状及预后。第2部分,入选25例CHF患者和25例匹配的健康志愿者,采集血液和粪便样本,采用16S rDNA基因测序分析样品中微生物菌群分布特征,ELISA法检测血液中炎症因子水平,代谢组学分析血清样品中微生物菌群小分子代谢物的变化。结果第1部分,HF患者的年龄中位数为70(58-75)岁,其中男性84例(56.76%)、女性64例(43.24%);根据心功能NYHA分级,Ⅱ级占29.01%,Ⅲ级占41.22%,Ⅳ级占29.77%。病因依次为:冠心病(66.22%)、高血压病(43.92%)、瓣膜性心脏病(11.49%)、先天性心脏病(1.35%)、风湿性心脏病(6.76%)、心肌病(4.73%)、心肌炎(1.35%)、糖尿病(6.76%)、其它(16.22%)。射血分数保留性心力衰竭(HF with preserved EF,HFpEF)患者中男性占56.25%、女性占43.75%;中间范围射血分数心力衰竭(HF with mid-range EF,HFmrEF)患者中男性占66.67%、女性占33.33%;射血分数减少性心力衰竭(HF with reduced EF,HFrEF)患者中男性占66.67%、女性占33.33%。三类心衰各占的比例为:72.73%、9.09%、18.18%。所有心衰病例的中位住院天数为8(6-11)天。高胆红素血症患者发病率在不同心功能分级之间有显著性差异(P<0.05)。HF患者随访三年后死亡率为32.08%。心力衰竭患者的预后与胆红素水平、脑利钠肽(Brain natriuretic peptide,BNP)水平、是否使用β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor/Angiotensin receptor antagonist,ACEI/ARB)有关(P均<0.05)。第2部分,CHF患者的血清C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和N末端前体脑利钠(N-terminal precursor brain natriuretic peptide,NT-pro BNP)水平显著高于健康志愿者。与健康志愿者相比,CHF患者血清白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)和肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平显著升高(P均<0.05),而白细胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)水平显著降低(P<0.05)。CHF患者肠道菌群可见广古菌、酸杆菌与脱铁杆菌减少,硝化螺旋菌定殖,肠道菌群多样性降低、结构趋于简单化。同时,血清代谢产物中的5(S),12(S)-Di HETE和白三烯B4水平显著降低(P均<0.05),2-邻苯二酸、4-乙酰氨基丁二酸酯、腺嘌呤、α-乳糖、纤维二糖、乙基水杨酸、龙胆酸、异麦芽糖、乳糖、半乳糖、N-乙酰基谷氨酸、蔗糖、海藻糖和松二糖水平显著增加(P均<0.05)。结论第1部分,HF患者中男性多于女性,心功能分级以III级为主,病因以冠心病、高血压病、瓣膜性心脏病位居前三位,总胆红素水平与心功能有关,HF患者3年后死亡率为32.08%,影响预后的主要因素有:胆红素水平、BNP水平、是否使用β受体阻滞剂及ACEI/ARB。第2部分,随着CHF疾病的发生发展,CHF患者血清炎症标志物显著升高,肠道菌群谱发生改变、多样性降低、趋向于简化,并且肠道菌群血清小分子代谢物亦出现显著变化,这些血清和粪便生物标志物可能作为CHF疾病诊断和监测的新靶点。
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