【摘 要】
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背景人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus-1,HIV-1）感染仍然是全球公共卫生重大挑战,尽管抗逆转录病毒疗法（Antiretroviral Therapy,ART）能有效抑制病毒复制,但无法彻底清除HIV-1潜伏病毒库,导致患者必须终身服药,因此寻求HIV-1治愈是当下本领域的研究热点。人体内的免疫效应细胞如自然杀伤细胞（Nature killer cell
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背景人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus-1,HIV-1）感染仍然是全球公共卫生重大挑战,尽管抗逆转录病毒疗法（Antiretroviral Therapy,ART）能有效抑制病毒复制,但无法彻底清除HIV-1潜伏病毒库,导致患者必须终身服药,因此寻求HIV-1治愈是当下本领域的研究热点。人体内的免疫效应细胞如自然杀伤细胞（Nature killer cell,NK）与CD8 T细胞在HIV-1感染中发挥重要抗病毒功能,然而淋巴结B细胞滤泡的免疫屏障作用阻碍了效应细胞进入,促使HIV-1在其中大量复制并形成潜伏感染,此外HIV-1特异性CD8 T细胞的耗竭也严重影响了清除HIV-1感染细胞的能力。因此,能够靶向HIV-1潜伏位点的效应细胞亚群及在HIV-1感染中发挥更强抗病毒效应的免疫细胞亚群可能是HIV-1治愈的新靶点。（1）研究表明非洲绿猴B细胞滤泡中的CXCR5+NK细胞是抑制SIV复制的关键,但CXCR5+NK细胞在HIV-1感染中尚未报道。（2）CD11c+CD8 T细胞在许多病毒感染中表现出更强的抗原特异性与抗病毒应答,而该群细胞在HIV-1感染中发挥的作用尚未阐明。方法借助HIV-1阳性患者淋巴结与外周血标本,通过转录组测序、流式细胞术、免疫组化等实验技术,结合患者的临床特征,探究人类CXCR5+NK细胞与CD11c+CD8 T细胞在HIV-1感染中的临床免疫学特点及抗HIV-1作用。结果（1）CXCR5+NK细胞在HIV-1感染期间在淋巴滤泡内富集,并且与淋巴结中的HIV病毒负荷呈负相关;CXCR5+NK细胞具有典型的组织驻留NK细胞特征,如高表达表面分子CD32、CD69与PD-1;CXCR5+NK细胞表达高水平表面激活受体如 NKG2D、NKp30、NKp44 和 NKp46;CXCR5+NK 具有更强的 CD107a、IFN-y和β-趋化因子（CCL3、CCL4、CCL5）的分泌能力,但在HIV-1感染中分泌能力受损;在HIV-1感染中,淋巴滤泡内CXCL13水平与CXCR5+NK细胞频率显著正相关。（2）在HIV-1感染中,外周血CD11c+CD8T细胞的频率显著增加,与HIV-1感染者的病毒载量呈负相关;HIV-1特异性T细胞在CD11c+CD8 T细胞中的富集程度高于CD11c-CD8 T细胞,且HIV-1抗原肽可显著诱导HIV-1特异性CD11c+CD8T细胞上调;与CD11c-CD8T细胞亚群相比,CD11c+CD8T细胞表达高水平的活化标志物（CD38和HLA-DR）、细胞毒性分子（颗粒酶B、穿孔素与溶酶体膜蛋白CD107a）和细胞因子（IL-2和TNF-α）,而低表达细胞耗竭标记PD-1;在体外实验中,CD11c+CD8 T细胞具有更强的HIV-1特异性杀伤能力。结论在HIV-1感染中:（1）淋巴结CXCR5+NK细胞在B细胞滤泡中富集,与淋巴结中HIV-1病毒负载显著负相关。CXCR5+NK细胞具有更高的表面激活受体表达以及更强的细胞因子分泌能力,该群细胞在淋巴结中的富集与配体CXCL13的上调有关。（2）CD11c+CD8 T细胞作为高活化、低耗竭、强HIV-1特异性的效应细胞,在控制HIV-1感染方面具有强大的功效。本研究证实,在HIV-1感染中CXCR5+NK细胞与CD11c+CD8 T细胞分别在淋巴结和外周血中具有潜在的抗病毒效应,可能成为控制HIV-1感染的全新细胞治疗靶点。
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