【摘 要】
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【目的】结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）在全球的发病率和死亡率居高不下,是威胁居民健康的主要恶性肿瘤之一。不同阶段确诊的CRC患者5年生存率差异大,分期越早,5年生存率越高。近年来,靶向治疗和免疫治疗使CRC患者的预后得到一定改善,但复发转移、耐药和优势人群的筛选仍是目前研究的难点和重点。因此,探索肿瘤复发转移的分子标记物,对早期治疗和精准治疗具有重要的临床意义。本研究拟通过
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【目的】结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）在全球的发病率和死亡率居高不下,是威胁居民健康的主要恶性肿瘤之一。不同阶段确诊的CRC患者5年生存率差异大,分期越早,5年生存率越高。近年来,靶向治疗和免疫治疗使CRC患者的预后得到一定改善,但复发转移、耐药和优势人群的筛选仍是目前研究的难点和重点。因此,探索肿瘤复发转移的分子标记物,对早期治疗和精准治疗具有重要的临床意义。本研究拟通过筛选在CRC组织与正常肠黏膜组织间表达有显著差异的基因,寻找出与CRC发生、发展及预后显著相关的关键基因,并对关键基因与肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）相关性进行初步探索,以期为CRC治疗提供一定的理论基础。【方法】从基因表达数据集（Gene expression omnibus,GEO）获得三个CRC基因表达数据集（GSE44076,GSE106582,GSE74602）,利用GEO2R进行综合分析,筛选出CRC与正常组织中表达差异显著且差异倍数较大的基因,并使用韦恩图可视化上述数据集之间的重叠差异表达基因（Differentially expressed genes,DEGs）;DAVID评估重叠DEGs富集的分子生物学功能和信号通路,并通过R语言进行可视化;然后利用STRING在线数据库对CRC DEGs进行蛋白质相互作用网络（Protein-protein interaction,PPI）分析,并运用Cytoscape软件进行可视化分析,使用软件中的插件分子复合物检测（Molecular complex detection,MCODE）筛选出PPI网络中连接度最大的模块和关键基因;GEPIA2数据库分析关键基因对CRC患者的中位总生存期（Overall survival,OS）和中位无病进展期（Disease-free survival,DFS）的影响。运用癌症基因组图谱（The cancer genome atlas,TCGA）数据库探索CLCA1和ZG16表达水平与临床病理变量的关系。ACLBI和TIMER数据库验证其与CRC患者的免疫浸润细胞的相关性。【结果】从GSE106582、GSE44076和GSE74602三个CRC数据集获得癌与正常组织的DEGs共134个,其中22个为上调基因,112个为下调基因。富集分析发现,DEGs主要分布于胞外区、细胞外泌体、细胞膜,参与蛋白质水解、碳酸氢盐转运、锌离子结合、金属内肽酶活性、信号受体活性、新陈代谢、矿物质吸收等生物功能和信号通路。在构建的PPI网络中,筛选出9个关键结点基因,分别为TMIGD1、CLCA1、CLCA4、GUCA2B、GUCA2A、SLC26A3、ZG16、MS4A12和AQP8,上述基因均在CRC中显著下调。生存分析发现,CLCA1、SLC26A3、ZG16、AQP8的下调与CRC患者较短的OS有显著性统计学差异（p＜0.05）;CLCA1、ZG16的下调与较短的DFS有显著性统计学差异（p＜0.05）,而SLC26A3、AQP8的表达水平与DFS无显著性相关（p＞0.05）。然后分析了CLCA1、ZG16的表达水平与CRC患者临床病理变量的关系,结果提示CLCA1表达水平与淋巴结分期有显著相关性,ZG16表达水平与淋巴结分期、体重、神经侵犯、淋巴浸润、肠息肉病史有显著相关性（p＜0.05）。免疫浸润分析提示CLCA1、ZG16的表达水平与CD4+T细胞、CD8+T细胞、M1型巨噬细胞、NK细胞和中性粒细胞显著有关（p＜0.05）,其中CLCA1表达与CD8A、CD4表达是正相关（p＜0.05）。【结论】CLCA1和ZG16对CRC患者的生存预后和免疫细胞浸润具有一定的预测价值,有可能成为CRC患者早诊早治的潜在分子靶点。
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