【摘 要】
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既往研究表明细胞朊蛋白(Prion Protein,PrP)可能参与肿瘤的形成、转移和化学耐药性同时,PrP在调节炎症反应中也可能起重要作用。本课题通过硫酸葡聚糖钠盐(Dextran Sulfate Sodium,DSS)诱导结肠炎相关的结肠癌模型,研究了在野生型小鼠(WT)、朊蛋白敲除型小鼠(PrP-/-)以及朊蛋白过表达型小鼠(Tga20)三种基因型小鼠中,PrP对肿瘤发生和炎症的影响,并探索
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既往研究表明细胞朊蛋白（Prion Protein,PrP）可能参与肿瘤的形成、转移和化学耐药性同时,PrP在调节炎症反应中也可能起重要作用。本课题通过硫酸葡聚糖钠盐（Dextran Sulfate Sodium,DSS）诱导结肠炎相关的结肠癌模型,研究了在野生型小鼠（WT）、朊蛋白敲除型小鼠(PrP-/-)以及朊蛋白过表达型小鼠（Tga20）三种基因型小鼠中,PrP对肿瘤发生和炎症的影响,并探索了PrP在NF-κB激活过程中的作用。本课题首先采用口服1.5%DSS诱导结肠炎相关的结肠癌模型,比较了三种基因型小鼠的体重变化百分比和肿瘤数目。通过HE染色比较三种基因型小鼠的组织活性指数（Histological Activity Index,HAI）及应用实时定量逆转录PCR（Reverse Transcription quantitative PCR,RT-qPCR）比较三种基因型小鼠结肠组织中炎症因子的表达。用脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）处理三种基因型小鼠骨髓源性巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophages,BMDMs）和PrP敲低的人结肠癌细胞系HT29以比较NF-κB的活化情况。本课题研究发现,相较于WT小鼠和Tga20小鼠,PrP-/-小鼠的体重在给药后下降明显,并且PrP-/-小鼠在DSS给药后长出更多的肿瘤。在HE染色后发现PrP-/-小鼠组织活性评分明显高Tga20小鼠,并且PrP-/-小鼠炎症细胞因子TNF-α和IL-1β的表达量,明显高于WT小鼠和Tga20小鼠,表明PrP敲除会引起更严重的炎症反应,而PrP过表达会扭转这一情况。在BMDMs中,PrP被敲除后NF-κB易位入核高峰从30 min延迟到了120 min,PrP过表达则恢复了早期高峰。PrP被敲低后,也延迟了HT29细胞中NF-κB的易位入核高峰时间并增强了LPS诱导的炎症反应。NF-κB易位高峰通常在刺激后30-60 min出现,而在PrP敲低的HT29细胞中则延迟至150 min出现。该研究结果表明,PrP可能通过延迟NF-κB的易位高峰来调节炎症反应,从而参与肿瘤的发生发展过程。
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