论文部分内容阅读
研究背景及目的宫颈高级别鳞状上皮内病变（High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）被认为是子宫颈癌（Cervical cancer）的癌前病变,包括既往的宫颈上皮内瘤变（Cervical intraepithelial neoplasia,CIN）Ⅱ级与Ⅲ级,如不及时治疗,具有发展为侵袭性癌的风险。因此,准确、规范地治疗宫颈HSIL被认为是预防宫颈癌的有效方法。子宫颈锥切术为目前治疗宫颈HSIL的主要手段。然而,宫颈锥切术后切缘阳性在临床上并不少见,切缘阳性虽然并不意味着治疗的失败,但也不能排除病变残留的可能。目前阳性切缘被认为是病变残留和复发的高危因素,其处理方法主要有密切随访和再次手术治疗,但尚无共识。定期随访观察易增加患者焦虑情绪,以及有遗漏残留病灶,导致病情进展的风险。再次手术有利于发现残留病变、降低疾病复发,但要承担潜在的手术风险和对生育功能的潜在影响。尤其随着宫颈癌筛查的普及、阴道镜技术的应用,年轻女性宫颈癌前病变的检出率大大增加,有生育要求的育龄患者越来越多。因此,目前亟需寻找一种对切缘阳性有效且安全的管理方法。光动力疗法（Photodynamic therapy,PDT）,是一种联合应用光敏剂及相应光源的一种药械结合的方法,既不同于传统的手术也不是简单的药物治疗。光敏剂、光和组织中氧被称为光动力疗法的三要素。光敏剂可选择性聚集于生长异常、增生活跃的病变组织,然后在特定波长光的照射下,产生各种光化学反应,导致病变细胞凋亡或坏死,且几乎不影响周围组织的结构和功能。血红素途径的衍生物5-氨基酮戊酸（5-Aminolevulinic Acid,5-ALA）是目前被广泛应用的光敏剂。近年来,ALA-PDT被广泛应用于女性下生殖道鳞状上皮内病变、尖锐湿疣等疾病中,并取得明确的效果。然而,ALA-PDT在宫颈HSIL锥切术后切缘阳性患者中的临床应用却鲜有报道。本研究旨在通过比较局部ALA-PDT与随访观察和二次锥切这三种管理方式在切缘阳性患者中的临床疗效与安全性,探讨ALA-PDT在切缘阳性患者中的潜在应用价值,为切缘阳性患者后续的合理治疗提供一定指导。材料与方法本研究纳入对象为因阴道镜下活检初次确诊为宫颈HSIL,且于2015年1月至2018年12月在本院行宫颈锥切术,术后报告切缘阳性的83例患者。根据治疗方式进行分组,分别为随访观察组35例、二次锥切组15例和PDT组33例。随访观察组:初次锥切术后每3个月行HPV、TCT检查,必要时行阴道镜下活检和子宫颈管搔刮（Endocervical curettage,ECC）。PDT 组:采用 5-ALA-PDT,将浸有20%5-ALA温敏凝胶（上海复旦张江生物医药公司）的薄棉片和棉条分别敷于宫颈黏膜和宫颈管内。3h后用635nm红光直接照射宫颈表面,柱状发光光纤插入宫颈管内照射宫颈管,照射能量为100J/cm2,照射时间为30min。每10天治疗1次,共治疗6次。二次锥切组:再次锥切边界距原切除边界0.5～lcm。5-ALA-PDT以及二次锥切均在初次锥切术后1个月内开始进行。分析比较三组管理方式的疗效性和安全性。采用SPSS25.0统计学软件进行统计分析,P＜0.05为差异有统计学意义。结果1患者一般情况本研究共纳入83例宫颈锥切术后切缘阳性的患者（24～62岁,平均年龄37.1岁）,其中随诊观察组35例,患者平均年龄为（38.57±9.62）岁,5-ALA-PDT组33例,平均年龄为（36.12±8.57）岁,二次锥切组15例,平均年龄为（35.93±5.90）岁,三组患者年龄差异无统计学意义,具有可比性（P＞0.05）。初次宫颈锥切术前,随诊观察组诊断为CINⅡ者18例,CINⅢ者17例;5-ALA-PDT 组 CINⅡ者 17 例,CINⅡⅡ者 16 例;二次锥切组 CINⅡ者 3 例,CINⅢ者12例。随诊观察组宫颈管内切缘阳性者18例,宫颈外切缘阳性者15例,2例患者内外切缘均阳性;5-ALA-PDT组宫颈管内切缘阳性者16例,宫颈外切缘阳性者16例,1例内外切缘均阳性;二次锥切组宫颈管内切缘阳性者4例,宫颈外切缘阳性者11例。三组患者间初次锥切术式、初次锥切术前宫颈管内病变累及、高危型人乳头瘤病毒（High-risk human papilloma virus,Hr-HPV）亚型分布、阳性切缘位置及病理分级等临床特征分布均无统计学差异（P＞0.05）。随访截止时间为2021年1月,患者平均随访37.3月（24-52月）。2治疗效果二次锥切组术后病理报告显示慢性宫颈炎10（66.7%,10/15）例,CINⅠ 1（6.7%,1/15）例,CIN Ⅱ-Ⅲ 4（26.7%,4/15）例,未发现宫颈浸润癌患者。随访6个月时,随诊观察组、5-ALA-PDT组以及二次锥切组患者病变残余率分别为 34.3%（12/35）、9.1%（3/33）和 0%（0/15）（P=0.004）,HPV 感染清除率分别为31.3%、66.7%和84.6%（P=0.001）。在随访2年时,随诊观察组、5-ALA-PDT组以及二次锥切组患者病变复发率分别为26.1%、3.3%和6.7%（P=0.039）,HPV 感染清除率分别增至 78.95%、84%和 92.3%（P=0.663）。与随访组相比,5-ALA-PDT组和二次锥切组的病变残余率和复发率均显著降低,差异有统计学意义（P＜0.05）。值得一提的是,5-ALA-PDT组和二次锥切组的病变残余率和复发率无统计学差异（P＞0.05）。3不良反应35例密切随诊的切缘阳性患者,无治疗并发症,但有6例（17.1%,6/35）患者因担忧病变残留出现不同程度的焦虑情绪,自行缩短计划随诊时间,其中1例患者需要抗焦虑药物治疗;随诊组中有1位患者在初次锥切后出现宫颈口狭窄。5-ALA-PDT治疗过程中及治疗后均无全身性光过敏等不良反应报告,仅有轻微的局部不适,3例（9.1%,3/33）治疗期间出现下腹坠痛,2例（6.1%,2/33）出现外阴瘙痒,3例（9.1%,3/33）出现治疗后阴道分泌物增多,以上症状均较轻微,持续3-5天后自行缓解。二次锥切组患者手术过程中多出现不同程度的出血,术后出现阴道分泌物增多。1例患者（6.67%,1/15）出现需要治疗的术后出血,1例术后出现宫颈管粘连。4切缘阳性患者病变残余的高危因素单因素分析结果显示子宫颈管内切缘阳性和术后Hr-HPV持续阳性是切缘阳性患者病变残余的高危因素（P＜0.05）,而与患者年龄、宫颈病变级别、术前HPV感染亚型及TCT检测结果等无关。结论1.子宫颈管内切缘阳性以及Hr-HPV持续感染是宫颈HSIL切缘阳性患者病变残留的高危因素,合并这些因素的患者建议再次治疗。2.与密切随诊相比,5-ALA-PDT可显著降低宫颈HSIL切缘阳性患者的病变残留率与复发率。3.5-ALA-PDT可保持靶器官正常的解剖结构和生理功能,在治疗宫颈HSIL切缘患者中,与二次锥切相比疗效无明显差异,且安全性更高。