神经元突触功能障碍和神经系统兴奋性与抑制性突触平衡失调被认为与阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的病理过程密切相关。虽然对于兴奋性突触在AD疾病中的作用已有大量的研究,但对于AD中抑制性突触功能障碍的调节机制目前却知之甚少。近年来,有一些文献报道GABA能抑制性突触功能在AD模型小鼠和AD病人脑中均发生异常。我们课题组前期研究表明,突触粘附蛋白Protocadherin-γC5(Pcdh-yC5)能够与GABAA受体相互作用,并且促进GABAA受体在细胞膜上的表达,从而调节GABA能突触功能。本论文以这些前期研究结果为基础,利用APP/PS1双转基因AD模型小鼠,通过免疫印迹、免疫荧光、电生理记录等技术手段的综合运用,进一步研究Pcdh-γC5是否能够通过调节GABA能突触功能,在AD疾病的发病机制中发挥作用。首先,我们利用western blot技术检测发现在APP/PS1小鼠脑皮层中,Pcdh-γC5的表达水平显著增加,并且与抑制性突触蛋白vGAT和GAD在β-淀粉样斑块周围共聚集。我们进一步通过电生理记录,发现在APP/PS1小鼠皮层,神经元兴奋性及突触功能与WT小鼠相比均有显著增加。接下来我们通过shRNA敲低Pcdh-yC5在神经元上的表达水平,然后电生理记录发现Pcdh-γC5水平的降低能够有效补救由Aβ产生的突触功能改变。此外,Aβ处理神经元可以直接浓度依赖和时间依赖性地增加Pcdh-γC5的表达。这些结果均提示,Pcdh-γC5可能通过对神经元突触的调节,继而在AD疾病的发病机制中发挥重要的作用。本课题的研究为进一步揭示复杂的AD病理机制提供了新的线索,并有望为AD疾病提供潜在的诊疗靶点。