【摘 要】
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目的:传统的癌症治疗方法会对病人会产生很强的副作用,大多数病人难以承受。口服给药作为最简单的给药方式,具有很强的患者适应性及安全性,但是胃肠道的生理障碍严重影响了口服给药的有效性。近年来,“复合型药物载体”的出现为口服给药提供了新思路,通过将生物类载体包裹、涂覆在合成类载体表面,可以制备出生物利用度高、毒副作用小、靶向性强的药物递送系统。因此本文旨在构建一种口服给药系统,能够克服胃肠道的生理障碍,
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目的:传统的癌症治疗方法会对病人会产生很强的副作用,大多数病人难以承受。口服给药作为最简单的给药方式,具有很强的患者适应性及安全性,但是胃肠道的生理障碍严重影响了口服给药的有效性。近年来,“复合型药物载体”的出现为口服给药提供了新思路,通过将生物类载体包裹、涂覆在合成类载体表面,可以制备出生物利用度高、毒副作用小、靶向性强的药物递送系统。因此本文旨在构建一种口服给药系统,能够克服胃肠道的生理障碍,更多的在肿瘤部位释放,同时减少对正常组织的伤害,达到更高的治疗效果。方法:在本项研究中,我们将阿霉素（DOX）装载在3-巯基丙酸（3-Mercaptopropionic acid,MPA）修饰的纳米氧化锌（Zinc Oxide nanoparticles,ZnO NPs）上,通过静电作用沉积进酵母微囊（Yeast Microcapsules,YP）,口服后在肠道部位被吸收入体,发挥治疗作用。本课题采用沉淀法,以氯化锌为锌源,乙醇水1:1为溶剂合成ZnO NPs,为降低ZnO表面能,减少聚集,选择MPA在合成的过程中对其进行修饰。对面包酵母酸碱处理获取YP,YP是一个多孔中空的酵母菌细胞壁外壳,粒径在4～5μm,用它封装包覆载药纳米氧化锌（MPA-ZnO-DOX）,起到一个在胃肠道的保护作用,MPA-ZnO-DOX通过静电吸附作用沉积于酵母微囊内部,并利用马尔文粒度仪、透射电子显微镜（Transmission electron microscope,TEM）等对纳米制剂（YPMPA-ZnO-DOX）进行形态、大小、电位等物理性质进行表征。通过体外胃肠液释放验证YP-MPA-ZnO-DOX的胃肠道稳定性,通过体外释放实验来模拟YP-MPAZnO-DOX在肿瘤p H环境下的敏感释放作用。采用MTT实验观察复合YP-MPAZnO-DOX在体外对正常细胞和多种癌细胞的抑制作用。通过药物动力学实验、荷瘤鼠模型组织分布实验、荷瘤鼠模型的药效学实验评价YP-MPA-ZnO-DOX的体内抗肿瘤作用。结果:结果表明,沉淀法合成的ZnO NPs电位在+22.7mV附近,在TEM下呈不规则的花型,有尖锐的棱角,修饰之后,ZnO的棱角变得圆润,电位在-17.5mV附近,MPA-ZnO-DOX的电位在-11.3mV附近。面包酵母酸碱处理后得到了多孔中空的YP,粒径在4～5μm,电位在-4.98mV附近,为了能与带负电的MPA-ZnO-DOX结合,YP要先用高密度正电荷的聚乙烯亚胺（PEI）处理。制备的YP-MPA-ZnO-DOX粒径与YP相差无几,但TEM下可以明显看到YP内部吸附有载药纳米粒子。体外释放研究显示,YP-MPA-ZnO-DOX可以抵抗胃肠液的侵蚀,对药物起到一个保留作用,同时在模拟肿瘤环境中,释放出更多的药物,达到了特异性释放的目的。细胞实验表明,复合载体药物传递系统YP-MPA-ZnO-DOX在体外对正常细胞和多种癌细胞的抑制作用。体内药效学研究结果显示,YP-MPA-ZnO-DOX口服后能延长DOX的体内滞留时间,增强了对肿瘤的靶向性,并显著提高DOX口服给药的生物利用度。综上所述,YP-MPA-ZnO-DOX为DOX口服给药提供良好的应用前景。结论:该研究为DOX的口服给药方式治疗癌症提供了新的思路。
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