【摘 要】
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研究背景及目的:胆汁淤积是损害儿童健康的常见肝脏疾病,病因复杂,病情多变,严重时,可对婴幼儿产生巨大伤害或导致死亡,探索改善胆汁淤积性损伤的方法仍是目前面临的一项重要挑战。本研究目的在于研究胆汁淤积肝细胞线粒体的状态,探讨烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)通过SIRT1/PGC-1α/TFAM通路对胆汁淤积的调节作用,评价新型纳米复合物NGO-NAD对胆汁淤积模型小鼠肝脏保护的作用,探索保护线粒体功能
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研究背景及目的:胆汁淤积是损害儿童健康的常见肝脏疾病,病因复杂,病情多变,严重时,可对婴幼儿产生巨大伤害或导致死亡,探索改善胆汁淤积性损伤的方法仍是目前面临的一项重要挑战。本研究目的在于研究胆汁淤积肝细胞线粒体的状态,探讨烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)通过SIRT1/PGC-1α/TFAM通路对胆汁淤积的调节作用,评价新型纳米复合物NGO-NAD对胆汁淤积模型小鼠肝脏保护的作用,探索保护线粒体功能、促进肝损伤修复的方法,为治愈胆汁淤积患儿提供新的思路。实验方法:1.调查儿童胆汁淤积临床数据,选择符合研究标准的病例23例进行统计学分析;2.用甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)诱导产生胆汁淤积LO2细胞模型,用3,5-二乙酯基-1,4-二氢三甲砒啶(DDC)诱导小鼠胆汁淤积动物模型;3.使用RT-q PCR、Western Blot法检测分析患儿肝脏细胞中SIRT1、PGC-1α、TFAM的表达水平和mt DNA拷贝数;4.使用NAD/NADH检测试剂盒测定患儿胆汁淤积组织或模型组细胞的NAD含量;5.HE染色和免疫组化染色检测肝组织病理改变;6.CCK-8检测法检测NAD干预处理后实验组LO2细胞活力;7.Bradford蛋白含量检测胆汁淤积及加药NAD处理后线粒体蛋白含量变化;8.JC-I线粒体膜检测试剂盒检测胆汁淤积及加药NAD处理后的线粒体膜电位变化;9.免疫组化法定位SIRT1在肝细胞中的表达;10.用新型纳米材料NGO装载药物NAD,研究新药NGO-NAD对肝细胞损伤的修复作用。结果:1.胆汁淤积患儿肝细胞线粒体氧化损伤明显,SIRT1、TFAM和PGC-1α表达水平下降,线粒体DNA拷贝数下降,NAD含量减少。2.NAD处理过的GCDCA致胆汁淤积LO2细胞,NAD处理过的GCDCA致胆汁淤积LO2细胞,SIRT1/TFAM蛋白表达和mt DNA拷贝数均上升,其细胞活力、线粒体膜电位和线粒体总蛋白含量得到适当恢复。3.本研究中实验组小鼠胆汁淤积造成的肝损伤,在NAD药物处理后,包括小鼠体重、肝功能和病理形态改变等均显著缓解。4.使用了SIRT1抑制剂的实验组中,NAD对胆汁淤积的调节作用丧失,NAD依赖SIRT1/PGC-1α/TFAM通路,改善胆汁酸暴露所引起的线粒体DNA损伤。5.为提高NAD的生物利用度和靶向性,将NAD通过装载聚乙二醇(PEG)修饰的纳米石墨烯(NGO)后形成的NGO-NAD,比较单纯使用NAD组,对胆汁淤积肝细胞的保护作用效果更为明显。结论:NAD通过SIRT1/TFAM/mt DNA通路调节肝细胞线粒体功能,改善胆汁淤积。通过纳米石墨烯的装载后,使NAD的生物利用度和靶向性增高,改善胆汁淤积的效果优于单纯使用NAD。
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