多沙唑嗪(doxazosin，DOX)属长效、高选择性α1受体阻断药，是治疗良性前列腺增生合并下尿路症状(BPH/LUTS)的一线用药，也是临床抗高血压治疗的添加药物。　　本研究的目的:1）采用高效液相色谱仪及FLD荧光检测器，测定大鼠灌胃给予消旋多沙唑嗪（6.0 mg/kg）、左旋多沙唑嗪（3.0 mg/kg）和右旋多沙唑嗪（3.0 mg/kg）后两对映体的血药浓度，研究多沙唑嗪两对映体的立体选择性药动学并分析对映体间的相互作用;2）进一步研究静脉注射消旋多沙唑嗪(6.0 mg/kg)、左旋多沙唑嗪（3.0 mg/kg）和右旋多沙唑嗪（3.0 mg/kg）后两对映体的药动学特征，综合分析两对映体在吸收、分布与消除环节上的相互作用;3）在此基础上采用大鼠肝微粒体孵育实验研究多沙唑嗪对映体在代谢上的立体选择性及相互作用，从代谢角度对多沙唑嗪对映体的立体选择性药动学进行分析。　　本文主要分三部分展开研究：　　第一部分 大鼠口服给予多沙唑嗪及其对映体后的手性药代动力学特征　　目的:研究大鼠口服给予多沙唑嗪及其对映体后的手性药代动力学特征。　　方法:应用手性高效液相色谱荧光检测法测定SD大鼠灌胃给予消旋多沙唑嗪（6.0 mg/kg）、左旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)和右旋多沙唑嗪(3.0mg/kg)后两对映体的血药浓度，用WinNonlin5.1软件提供的一级动力学血管外给药统计矩模型计算相应的药动学参数。　　结果:1.采用手性高效液相色谱法测定血浆中的左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪，专属性良好，内标（哌唑嗪）、左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪达到基线分离，血浆中内源性物质不干扰多沙唑嗪对映体及内标的测定。　　2.大鼠灌胃给予消旋多沙唑嗪(6.0 mg/kg)后，两对映体的药时曲线均呈现双峰现象。　　3.单独给予左旋多沙唑嗪（3.0 mg/kg）或右旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)后，大鼠血浆中未检测到两对映体间的手性转化，并且两对映体药时曲线的双峰现象均不明显。　　4.右旋多沙唑嗪的Cmax值显著高于左旋多沙唑嗪，其AUC值是左旋多沙唑嗪的7.3倍，右旋多沙唑嗪的Vd/F和Cl/F值均显著低于左旋多沙唑嗪，其MRT值显著高于左旋多沙唑嗪(P＜0.01，P＜0.05)。　　5.与消旋多沙唑嗪中的左旋多沙唑嗪相比，左旋多沙唑嗪单独给药后的Gmax值显著升高。与消旋多沙唑嗪中的右旋多沙唑嗪相比，右旋多沙唑嗪单独给药后的λ值降低了32％(P＜0.05)。　　结论:多沙唑嗪对映体在大鼠的体内过程存在立体选择性，无论大鼠灌胃给予消旋多沙唑嗪还是多沙唑嗪单独对映体后，右旋多沙唑嗪的Cmax值和AUC值均显著高于左旋多沙唑嗪，其Cl值均显著低于左旋多沙唑嗪;并且灌胃给予消旋多沙唑嗪后，两对映体可能存在药动学上的相互作用。　　第二部分 大鼠静脉注射给予多沙唑嗪及其对映体后的手性药代动力学特征　　目的:研究大鼠静脉注射给予多沙唑嗪及其对映体后的手性药代动力学特征。　　方法:应用手性高效液相色谱荧光检测法测定SD大鼠静脉注射消旋多沙唑嗪(6.0 mg/kg)、左旋多沙唑嗪（3.0 mg/kg）和右旋多沙唑嗪(3.0mg/kg)后两对映体的血药浓度。采用WinNonlin5.1软件提供的一级动力学静脉注射二室模型及统计矩模型计算多沙唑嗪对映体药物动力学参数。　　结果:1.大鼠静脉注射消旋多沙唑嗪(6.0 mg/kg)后，两对映体的药时曲线均呈双指数下降。　　2.大鼠静脉注射单独对映体左旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)和右旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)后，大鼠血浆中同样未检测到两对映体间的手性转化。　　3.采用二室模型法计算两对映体的主要药动学参数，右旋多沙唑嗪的Gmax值显著高于左旋多沙唑嗪，其AUC值是左旋多沙唑嗪AUC值的3.2倍，其稳态表观分布容积(Vss)值显著小于左旋多沙唑嗪(P＜0.01)。此外，左旋多沙唑嗪的消除速率常数（K10）和Cl值均显著大于右旋多沙唑嗪(P＜0.01)。　　4.大鼠静脉注射左旋多沙唑嗪后，与消旋多沙唑嗪中的左旋多沙唑嗪相比，左旋多沙唑嗪时的AUC值、Gmax值和Cl值均无显著变化(P＞0.05)。大鼠静脉注射右旋多沙唑嗪后，与消旋多沙唑嗪中的右旋多沙唑嗪相比时，其AUC值降低了14％，Cmax值降低了17％，而Cl值增大了17％(P＜0.01，P＜0.05)。　　结论:多沙唑嗪对映体在大鼠的体内过程存在明显的立体选择性，并且灌胃给予消旋多沙唑嗪后两对映体在药动学上立体选择性程度更高。另外，消旋多沙唑嗪进入体循环后，其右旋多沙唑嗪基本不干扰左旋多沙唑嗪在体内的代谢和排泄过程;而左旋多沙唑嗪对右旋多沙唑嗪的代谢与排泄可能具有抑制作用。这说明口服消旋多沙唑嗪后右旋多沙唑嗪血药浓度显著高于左旋多沙唑嗪，其原因除了左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪在药动学方面所具有明显的立体选择性之外，左旋多沙唑嗪尚可通过抑制右旋多沙唑嗪的代谢与排泄过程而进一步增加了右旋多沙唑嗪的暴露。并且两个对映体的胃肠吸收也可能存在相互抑制。　　第三部分 在大鼠肝微粒体中多沙唑嗪代谢的立体选择性及对映体间的相互作用　　目的:研究在大鼠肝微粒体中多沙唑嗪代谢的立体选择性及对映体间的相互作用。　　方法:差速离心法制备大鼠肝微粒体，BCA蛋白质定量法测定蛋白浓度，Omura和Sato方法测定CYP450酶含量。优化大鼠肝微粒体中温孵反应的条件。采用测定底物消除速率常数（kdep）的方法研究1）多沙唑嗪对映体在代谢中的立体选择性;2）多沙唑嗪每个对映体在代谢过程中涉及的P450酶;3）左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪在代谢上的相互作用。　　结果:1.用于肝微粒体中的多沙唑嗪对映体测量的手性高效液相色谱法具有良好的选择性，哌唑嗪（内标）、左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪的色谱峰均达到基线分离，并且内源性物质、多沙唑嗪的代谢物均无干扰。　　用于肝微粒体中的多沙唑嗪测量的非手性高效液相色谱法具有良好的选择性，哌唑嗪（内标）和多沙唑嗪的色谱峰均达到基线分离，并且大鼠肝微粒体孵育液中多沙唑嗪及哌唑嗪的测定没有受到内源性物质、代谢产物及其他物质的干扰。　　2.在不加NADPH再生系统溶液的对照组中，消旋多沙唑嗪(1.0μg/mL)两对映体均不发生代谢转化。多沙唑嗪的代谢是NADPH依赖性的。　　3.左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪在大鼠肝微粒体代谢的酶动力学参数Km值分别是3.505±0.922μg/mL和3.296±0.723μg/mL。　　4.将大鼠肝微粒体与消旋多沙唑嗪（6.0μg/mL）一起孵育时，其中左旋多沙唑嗪kdep值（0.0107±0.00071/min）显著高于右旋多沙唑嗪（0.0088±0.00051/min，P＜0.05），提示左旋多沙唑嗪比右旋多沙唑嗪消除更快。但将大鼠肝微粒体与左旋多沙唑嗪(3.0μg/mL)或右旋多沙唑嗪(3.0μg/mL)一起孵育时，左旋多沙唑嗪的kdep值（0.0097±0.00071/min）显著低于右旋多沙唑嗪（0.0113±0.00031/min，P＜0.05），提示右旋多沙唑嗪比左旋多沙唑嗪消除更快。　　结论:当消旋多沙唑嗪与大鼠肝微粒体一起孵育时，左旋多沙唑嗪的消除显著快于右旋多沙唑嗪，但多沙唑嗪单独对映体分别与大鼠肝微粒体一起孵育时，左旋多沙唑嗪的消除并不比右旋多沙唑嗪快。左旋多沙唑嗪的代谢经CYP3A和CYP2E催化，但右旋多沙唑嗪的代谢只被CYP3A催化。当多沙唑嗪两个对映体按不同比例混合后孵育，左旋多沙唑嗪消除总是比右旋多沙唑嗪快。从这些结果可初步确定，正是因为多沙唑嗪两对映体的代谢均由CYP3A催化，导致左旋多沙唑嗪对右旋多沙唑嗪的代谢产生了抑制作用。　　结论:　　多沙唑嗪对映体在大鼠的药物动力学存在立体选择性，右旋多沙唑嗪的Cmax值和AUC值均显著高于左旋多沙唑嗪。当多沙唑嗪以消旋体形式给药时，两对映体在药动学上存在相互作用。右旋多沙唑嗪基本不干扰左旋多沙唑嗪在体内的代谢和排泄过程;而左旋多沙唑嗪对右旋多沙唑嗪的代谢与排泄可能具有抑制作用。并且两个对映体的胃肠吸收也可能存在相互抑制。　　多沙唑嗪对映体在大鼠肝微粒体代谢中存在立体选择性，当消旋多沙唑嗪与大鼠肝微粒体一起孵育时，左旋多沙唑嗪的消除显著快于右旋多沙唑嗪。左旋多沙唑嗪的代谢经CYP3A和CYP2E催化，但右旋多沙唑嗪的代谢只被CYP3A催化。由于多沙唑嗪两对映体均被CYP3A催化，当多沙唑嗪两个对映体混合后与大鼠肝微粒体一起孵育时，存在代谢上的相互作用，左旋多沙唑嗪对右旋多沙唑嗪的代谢产生了更强的抑制作用。