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目的建立胰岛素抵抗大鼠模型,探讨小檗碱对胰岛素抵抗大鼠糖脂代谢、胰岛素抵抗状态的影响。同时检测其对肝脏、脂肪、肌肉组织中内质网应激相关分子的干预作用。以探讨小檗碱是否可在亚细胞水平上通过改善内质网应激而实现其改善靶组织胰岛素抵抗的作用,从而为小檗碱治疗2型糖尿病及代谢综合征提供理论依据。方法雄性Wistar大鼠以高果糖高脂饲养8周,建立胰岛素抵抗大鼠模型。将成模大鼠随机分为模型组、小檗碱组、苯丁酸组,另设正常组。灌胃给药干预6周后,进行GTT检测,之后取动物血清为样本,空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TCH)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)以氧化酶法等常规方法检测;空腹胰岛素(Fins)以放射免疫法检测,计算胰岛素敏感指数ISI。应用Western Blot技术检测各组大鼠肝脏、脂肪、肌肉组织氧调节蛋白150(ORP150),PKR样内质网激酶(PERK)、真核细胞翻译起始因子2α(eIF2α)及其磷酸化蛋白表达。结果利用高果糖高脂饲料成功地复制出胰岛素抵抗模型,模型组大鼠体重增加,胰岛素敏感指数ISI较正常对照组明显降低(P<0.01)。与模型组比较,小檗碱治疗组空腹血糖和胰岛素水平显著降低,胰岛素敏感指数升高及葡萄糖耐量改善,同时血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇也明显降低,而高密度脂蛋白-胆固醇升高。小檗碱组大鼠靶组织如肝脏、脂肪、肌肉组织中ORP150的表达均明显下调,PERK及其磷酸化水平降低,同时肝脏组织中eIF2α及其磷酸化水平下降。结论高果糖高脂饲养可诱导大鼠产生明显的胰岛素抵抗。而小檗碱可显著改善胰岛素抵抗大鼠的糖脂代谢。其机制可能与其下调内质网分子伴侣ORP 150表达,同时使应激标志物eIF2α,PERK及其磷酸化水平降低进而实现改善内质网应激的作用有关。