肺癌是最常见恶性肿瘤,并逐渐成为包括中国、美国等世界其他国家死亡率最高的癌症。目前对早期肺癌的预防和治疗虽然已经取得很大进展,但治疗效果与预后仍欠佳,为预防和攻克肺癌,需要进一步探索肿瘤发病机理和找寻更多新药物进行靶向治疗。正常的肺上皮细胞通过有序的细胞周期来调控细胞生长、分裂和DNA合成,一旦这种正常调控紊乱,细胞将向恶性程度演化,最终诱发肿瘤产生。Cyclin Dl (CCND1编码)为细胞周期G1期的关键调控蛋白,通过与CDK4/6激酶形成复合物使Rb的Ser/Thr残基磷酸化,使细胞周期从G1期向S期转换。Cyclin D1在肺癌样本中表达异常且其过表达与预后差相关联,因此Cyclin D1可以作为肺癌靶向治疗的一个靶点。在此基础上,我们寻找并发现中药来源的小分子化合物GEA能够抑制多种肺癌细胞系增殖而对正常肺成纤维细胞和上皮细胞敏感性较差,且GEA可以促进Cyclin D1降解,抑制CDK2激酶活性,最终导致周期阻滞于G1期。通过GSK3β抑制剂或者siRNA可以抑制GEA引起的Cyclin D1降解,运用蛋白酶体抑制剂进一步发现GEA是通过泛素-蛋白酶体途径降解CyclinDl。有趣的是,我们还发现GEA可以促进肺癌细胞自噬,并抑制PTEN/AKT/mTOR信号通路。这些都说明GEA能够下调Cyclin Dl和诱导自噬,具有潜在的肺癌治疗应用前景。除小分子化合物的肺癌靶向治疗外,我们还进一步研究了环境因素相关肺癌的发病机制。位于我国云南省东北部的宣威地区是当地主要产煤区(特别是烟煤),其肺癌发病率居全国最高并呈逐年增高趋势,室内燃煤空气污染是其主要致病因素,因此该地区肺癌病人样本可以作为研究环境诱发肺癌机制的良好对象。通过对14对非小细胞肺癌病人组织DNA以及匹配癌旁组织DNA进行高通量全基因组测序分析,发现大量与肺癌发生相关的突变、插入／缺失、染色体重排和拷贝数变化等。通过扩大样本验证,我们发现了一些该地区特有的突变基因,其中,通过siRNA干扰的方法沉默CACNA1E基因表达,能够显著抑制肺癌细胞系的增殖和克隆形成能力,并且抑制EGFR/AKT信号通路,说明这些基因可能参与了肺癌的形成过程。综上所述,GEA通过降解原癌蛋白Cyclin D1引起G1期阻滞和促进细胞自噬来抑制肺癌细胞增殖。通过全基因组测序,发现新的与肿瘤发生发展相关的致病基因,并通过外显子测序扩大样本验证,为治疗肺癌提供新的策略。