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组蛋白甲基化修饰是一类十分重要的表观遗传修饰，在生物体的生命活动中发挥至关重要的作用，相关甲基化酶基因的突变异常会导致多种疾病和癌症。组蛋白H3第四位赖氨酸的甲基化修饰通常与染色质的激活区域相关。MLL家族蛋白(MLL1/2/3/4，SET1A/B)是一类特异性针对H3K4的甲基转移酶，其甲基转移酶活性依赖于C末端的一个保守的SET结构域。MLL复合物在生物体内发挥着十分重要的作用，MLL蛋白的异常表达通常会导致疾病的产生。然而，与其它种类的甲基转移酶不同，MLL蛋白自身的甲基转移酶活性很低，只有当其与WDR5，RBBP5和ASH2L这三个蛋白相互结合形成复合物时，才具有较高的甲基转移酶活性，但是MLL蛋白的活性是如何受到调控的还不是很清楚。此外，MLL家族蛋白具有不同的产物特异性，用经典的“F/Y switch”模型并不能解释产生产物特异性的分子机制，在生命活动中不同的MLL家族蛋白是否具有一些特殊的功能也不得而知。另一方面，MLL复合物可以通过多种机制被招募到染色体上的特定位点，MLL复合物中的核心成员WDR5被报道可以介导ES细胞的自我更新，但是WDR5是如何同转录因子相互作用的，转录网络系统和染色质修饰网络系统之间存在怎样的联系，又是通过哪些相关因子调节的，现在仍不太清楚。 我们的研究首先揭示了RBBP5-ASH2L异源二聚体是结合和激活MLL家族蛋白的最小结构单元，我们综合利用结构生物学，生物化学和分子动力学计算模拟等多种方法揭示了MLL家族蛋白的激活机制。然后我们通过MALDI-TOF的方法揭示了MLL家族蛋白不同的产物特异性，并发现产物特异性是由于MLL复合物同不同修饰状态的底物亲和力不同引起的。最后，我们解析了WDR5和转录因子Nanog的晶体结构，我们发现WDR5同Nanog的结合模式与WDR5同其它蛋白的结合模式是不尽相同的。WDR5可能是联系染色质修饰网络和转录网络的一个桥梁分子。总的来说，我们的研究不仅揭示了染色质调控的分子机制，也为一些疾病的新药研发和治疗提供了新的靶点和线索。