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背景脊柱骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia, SED）是一组罕见的以脊柱和骨骺畸形为特征的遗传性骨病,其遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传以及X染色体连锁隐性遗传。该病的共同特征是累及椎体和骨骺,临床上主要表现为短躯干型身材矮小、胸部畸形和关节退行性变。影像特点包括椎体扁平、骨骺发育不良及关节软骨破坏。依照《国际遗传性骨病分类标准（2010年版）》,可根据SED的临床特征、影像特点以及分子遗传学的不同表现分为九种临床类型：（1）先天性脊柱骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia congenita, SEDC）;（2）迟发性脊柱骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia tarda, SEDT）;（3）迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病（spondyloepiphyseal dysplasia tarda with progressive arthropathy, SEDT-PA）;（4） Omani型SED（spondyloepiphyseal dysplasia Omani type, SED-OT）;（5） Kimberley型SED（spondyloepiphyseal dysplasia Kimberley type, SEDK）;（6） Wolcott-Rallison型SED（spondyloepiphyseal dysplasia Wolcott-Rallison type, SED-WR）;（7）轻度SED伴早发性关节炎（Mild SED with premature onset arthrosis）;（8）SED伴跖骨短缩畸形（SED with metatarsal shortening）;（9）常染色体隐性晚发型SED（Late onset SED, autosomal recessive type）..迄今,人类基因组突变数据库（HGMD Professional2012.3）收录的SED相关致病基因共8个,分别为COL2A1, TRAPPC2（SEDL）, WISP3, CHST3, ACAN（AGC1）, EIF2AK3, MATN3和PAPSS2,目前已有6个与SED临床类型相对应的致病基因得到了证实。虽然SED是罕见的遗传性骨病,其中较常见的临床类型的发病率尚不足2/100万,但SED所致的骨骼畸形不仅能影响患者的自身形象及正常运动能力,造成其生活质量下降及潜在的心理问题,该病还可能导致多系统受累,甚至威胁患者生命。因此,总结SED不同类型的临床表现并对其相关致病基因进行遗传学分析,有助于提高广大临床医师对该病的认识及诊断能力,也有望为选择国内热点突变进行中国人群SED致病基因建立者效应的相关研究,并藉此指导婚配,实施产前诊断,建立有效的基因诊断提供理论依据。目的1.对纳入本研究的尚未基因诊断SED的19个家系的临床资料进行总结分析。2.在所有临床诊断或拟诊SED的患者中筛查和检测8个能够导致SED的致病基因,确定SED患者的突变位点及突变类型。3.选取确诊SED的患者,对其相应的突变蛋白进行功能预测,并尝试探讨其临床表型与基因型的相关性。4.通过文献复习,对在中国人群中高发的SED类型进行临床表型及基因突变特点分析,以期为SED的临床分类以及分子遗传学诊断和评估提供证据支持,进一步丰富SED相关致病基因的突变数据库。方法1.研究对象：北京协和医院内分泌科自2006年至今收集的可以临床诊断或拟诊SED的19个家系。2.研究方法：（1）对19个SED家系先证者的遗传方式、临床表现及影像特点进行分析；（2）对19个SED家系先证者及其家系中有类似表现的亲属进行基因突变检测,针对8个可导致SED的致病基因（COL2A1, SEDL, WISP3, CHST3, AGC1, EIF2AK3, MATN3和PAPSS2）进行PCR扩增并测序,如发现新的错义突变则在50例无关健康对照中进行验证；（3）选取遗传学确诊的SED患者,应用SIFT和Polyphen-2进行突变体蛋白功能预测,并对其临床表型和基因型的相关性进行探讨；（4）通过文献复习,对在中国人群中高发的SED类型进行临床表型及基因突变特点分析。结果1.确诊SEDT-PA患者2例,其临床症状相似,均为男性,3-5岁起病,最初表现为双手指间关节肿大,逐渐累及双肘、髋、膝、踝等关节,存在关节疼痛和四肢多关节活动障碍。查体发现短躯干型身材矮小、脊柱侧弯、不同程度的步态异常及行走困难。影像学上均存在椎体扁平,椎体前缘不规则,四肢关节骨骺/干骺端增大及关节周围骨质疏松。基因检测证实了3个WISP3突变,其中c.624delA（K208fsX24）和c.105dupT （G36fsX10）为新发现的突变,c.342T>G （C114W）为国内多次报道的已知突变。文献复习发现SEDT-PA是随年龄增加呈进行性进展的疾病,患者起病越早,病程越长,临床表现可能越严重。c.866dupA, c.1000T>C, c.342T>G和c.341G>A存在于多个无血缘关系的中国SEDT-PA家系,提示在中国人群中可能存在WISP3基因的建立者效应。2.确诊SEDT患者2例,其临床症状相似,均为男性,儿童期起病,以短躯干型身材矮小为特征。影像学方面表现为椎体扁平,椎体前部上下缘凹陷、中后部呈特征性的“驼峰状”突起。基因检测证实了2个SEDL突变,分别为无义突变c.364C>T（R122X）和缺失突变c.191192delTG （G64fsX24）,两者均为先前报道过的重复突变。3.确诊SEDC患者1例,为女性,自幼起病,临床上表现为明显的短躯干型身材矮小、鸭步步态、膝外翻、足外翻和脊柱侧弯。影像学上存在胸腰椎椎体扁平,密度减低,多发椎体楔形变。基因检测证实了COL2A1基因错义突变c.34463447GA>TC（G1149V）,此为新发现的突变。应用SIFT和Polyphen-2对突变体蛋白进行功能预测显示该突变可严重损害II型胶原的正常功能。结论对纳入本研究的19例可以临床诊断或拟诊SED的患者及其家系进行临床资料分析总结,通过PCR技术在每位患者中逐一筛查和检测了8个能够导致SED的致病基因,最终确诊了SEDT-PA患者两例,SEDT患者两例,以及SEDC患者一例。共发现致病基因突变6个,其中WISP3基因突变3个,分别为c.624delA（K208fsX24）, c.105dupT（G36fsX10）和c.342T>G （C114W）; SEDL基因突变2个,分别为C.364C>T （R122X）和c.191192delTG （G64fsX24）;以及1个COL2A1基因突变c.34463447GA>TC（G1149V）。c.624delA （K208fsX24）,c.105dupT （G36fsX10）和c.34463447GA>TC（G1149V）为目前尚未报道的新突变。对错义突变c.342T>G（C114W）和c.34463447GA>TC（G1149V）进行蛋白功能预测分析,结果显示这些突变均可严重损害相关编码蛋白的正常功能。本研究进一步在中国人群中证实了COL2A1、SEDL和WISP3基因是可以导致SED的致病基因,丰富了SED相关致病基因的突变数据库。