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肝脏和肾脏是金属镉(Cd)毒性的关键靶器官,但组织损伤病理机制仍然不甚明确。本文在大鼠上研究镉肝肾毒性新的病理机制。同时研究中药黄酮成分槲皮素对染镉大鼠肝肾保护作用及其分子机理。高尿酸血症及血脂异常是产生镉毒性常见的病理现象。尿酸转运系统和XOR系统(尿酸合成的关键酶体系)的异常可能是导致血清尿酸水平异常的关键因素。由此,本研究较为系统检测染镉大鼠XOR及肾脏尿酸转运系统(包括有机阴离子转运子1(rOAT1)、有机阴离子转运3,(rOAT3)、多药耐药蛋白4(rMRP4)、尿酸转运子1(rRST1)、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(rABCG2)、葡萄糖转运子9(rGLUT9)及Na+-K+ATPase)的表达或活性水平。并分析镉对动物组织脂代谢相关基因(包括有机阳离子转运子2(rOCTN2)、肉碱棕榈酰转移酶1(rCPT1)、PPARγ协同调控子1β(rPGC1β)、固醇调节元件结合蛋(rSREBP)、毒碱-脂肪酰肉碱转移酶(rCACT)、AMP激活的蛋白激酶(1AMPK)及其下游的过氧化物酶体增殖物激活受体α(rPPARα),丙二酰辅酶A脱羧酶(rMCD)及乙酰辅酶A羧化酶(rACC))表达的影响,以期探讨尿酸体系的改变与脂代谢异常之间存在的可能联系。在此基础上,研究槲皮素对染镉大鼠高尿酸血症及脂质代谢异常的改善作用及其可能的分子药理机制。本研究观察到染镉大鼠肾皮质脂质积累,这可能源于肾脏rAMPK、rPPARα、 rOCTN2和rCPT1表达的下调及rPGC1β和rSREBP1表达的上调导致脂代谢紊乱。而肾脏rOAT1、rABCG2和rMRP4表达的下调及rRST表达的上调,以及XOR过度活化可能共同导致染镉大鼠高尿酸血症。本研究初步确证镉所诱导的尿酸系统异常可交叉调控肾脏AMPK-PPARα/PGC1β信号通路,而两者相互作用又进一步加剧了染镉大鼠肾损伤。另外,本研究证实槲皮素可调控恢复rRST和rOATl表达及AMPK-PPARα/PGC1β信号通路异常而改善染镉大鼠高尿酸血症及肾脏脂代谢异常,发挥其肾保护作用。此外,本研究也观察到染镉动物肝脏损伤。与肾脏类似,染镉大鼠肝脏rAMPK、rPPARα、rOCTN2, rCPT1和rMCD表达的下调与rACC和rCACT表达上调,同时还发现XOR过度活化现象。提示尿酸转运-XOR体系和AMPK-PPARa/PGC1β信号通路的交叉调节异常在染镉动物肝脏中同样存在,并且可能是介导染镉大鼠肝脏二次损伤的关键因素。槲皮素可通过恢复镉导致脂代谢相关基因的表达改善染镉大鼠肝脏脂质累积,进而具有保护肝脏的作用。槲皮素对染镉大鼠肝脏XOR过度活化的抑制在其组织保护的过程具有一定作用。小结:本研究发现尿酸转运-XOR体系及AMPK-PPARa/PGC1β信号系统的异常是参与染镉大鼠肝肾毒性的两个重要机制,而它们之间的相互影响又加剧了染镉动物肝肾毒性。证实了槲皮素可调控尿酸转运-XOR体系及AMPK-PPARa/PGC1β信号通路以发挥其对染镉大鼠肝肾的保护作用。本研究工作为防治染镉所致肝肾毒性提供了新的作用靶点。