特发性肺纤维化(IPF)是一类慢性纤维化性肺疾病,起病隐匿,病情进展迅速,致使患者出现呼吸衰竭,严重可导致死亡。回顾性研究结果提示,特发性肺纤维化患者从确诊到死亡的中位生存期为2-3年[1-3]。目前,IPF病因不清楚,其发病可能与以下因素有关,如易感基因、老龄、烟草暴露、环境因素、病毒、免疫失衡以及慢性胃肠道酸或非酸物质反流和吸入等[17-19]。目前,有假说认为,具有易感倾向的个体,尤其是老龄人群,常存在反复慢性微吸入,这可引起肺泡上皮细胞损伤和修复异常,导致肺成纤维细胞增殖和活化,胶原沉积和肺纤维化形成[39]。IPF合并高发的胃食管反流为该假说提供了依据。过去的十余年,呼吸科医生组织多中心临床试验探索了多种治疗手段,然而临床试验的结果令人失望,都不能改善IPF患者的生存率,这表明IPF目前无有效的治疗措施。既往治疗探索的经验显示,治疗药物可能没有阻断肺泡上皮细胞的动态损伤,以及随之发生的肺部炎症和纤维化过程。临床上迫切地需要寻找有效的治疗方案,治疗应当转变为预防策略,针对可能的病因进行治疗,从而改善IPF患者的预后。越来越多的研究表明,IPF合并高发的胃食管反流[35-38]。部分IPF急性加重患者的支气管肺泡灌洗液中可以检测到增高的胃蛋白酶,为胃液成分进入下呼吸道提供了直接的证据,提示慢性微吸入可能在IPF急性加重中起作用[27-30]。药物或外科治疗胃食管反流可以使IPF患者肺功能维持稳定,抗胃食管反流为IPF的治疗提供了新的靶点。本论文本研究观察了 104例IPF患者,分析了 IPF多种预后影响因素,特别是抗反流治疗,对患者生存期的影响。目的继发于胃食管反流(GER)的长期微量吸入可能在特发性肺纤维化(IPF)的发病机制和自然史中起作用。我们的目标是调查长期抗反流治疗与IPF患者生存时间之间的关系。方法分析了包括胃食管反流诊断和治疗数据的病例报告,探讨了威海市立医院IPF患者GER相关变量与存活时间的关系。在104例患者中,51例接受慢性抗反流治疗,16例患者接受了抑酸和胃肠动力药物联合治疗,18例单独用应用抑酸药治疗,17例单独应用胃肠动力药物治疗。SPSS 17统计软件用于数据处理和分析。描述性统计数据以平均值和标准偏差(SD)或中位数(第25百分位数,第75百分位数)表示。生存时间由初次访视(诊断时间)计算,直到主要结局达到,无论是死亡还是后续失败。幸存的病例直到最后一个随访日,涉及非IPF疾病的失踪和死亡病例均通过审查统计数据进行管理。生存时间(天)报告为中位数(第25百分位数,第75百分位数)。进行未调整和调整的Cox比例风险回归分析。通过Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,并使用对数秩检验来测试差异。在未经调整的分析中使用所有重要的预测因子进行调整后的Cox回归模型,并采用逐步选择。所有测试均为双侧,并以0.05的显著水平进行。结果1研究人口研究队列由104例患者组成。患者主要为男性(67%),平均年龄为68岁。大多数患者超重,平均体重指数(BMI)为27,大多数患者是现在或以前的吸烟者(73%)。平均基线用力肺活量(FVC)预测为71%,一氧化碳(DLCO)肺弥散能力预测为52%。35%的患者出现GER症状。在诊断时,49%的患者报告了当时应用抗反流治疗(抑酸药和/或胃肠动力药物)治疗,其中大多数患者(67%)使用PPI作为常规抑酸治疗。2生存分析单因素Cox比例回归分析结果显示性别,Velcro音,GER症状,RV%,巨噬细胞%和磨玻璃影评分对IPF患者的生存的影响没有统计学意义,p>0.05。年龄(HR=1.11,Wald=3.37,p=0.049),BMI(HR=0.99,Wald=9.55,p=0.004),呼吸困难评分(HR=1.08,Wald=45.14,p=0.000),吸烟史(HR=0.73.7,Wald=3.783,p=0.032),GERD(HR=0.77,Wald=6.55,p=0.009),TLC%(HR=0.95,Wald=18.22,,p=0.000),PAP(HR-=0.89,Wald=4.65,p=0.040),长期使用氧气(HR=1.16,Wald=3.45,p=0.043),抗反流治疗(HR=1.05,Wald=39.27,p=0.000),FVC%(HR=0.97,Wald=2.15,p=0.045),DLCO%(HR=0.99,Wald=27.78,p=0.000),Pa02(mmHg)(HR=0.95,Wald=3.57,p=0.010),Sa02(HR=0.91,Wald=9.11,p=0.003),PA-a02(mmHg)(HR=1.04,Wald=5.15,p=0.030),N%(HR=1.09,Wald=15.23,p=0.000),L%(HR=0.99,Wald=4.65,p=0.040),E%(HR=1.25,Wald=8.17,p=0.003),网格影评分(HR=1.08,Wald=33.22,p=0.000),蜂窝肺评分(HR=1.11,Wald=54.18,p=0.000),是影响IPF患者预后的主要因素,其中HR值小于1,与IPF患者预后呈正相关,对患者延长生存期有益;HR值大于1,与IPF患者预后呈负相关,是IPF患者预后危险因素,是缩短患者生存期的因素。Kaplan-Meier组间生存率比较,性别,GERD、PAP(mmHg)、长期使用吸氧、Pa02(mmHg)、Sa02(%)、淋巴细胞%参数Kaplan-Meier组间生存率比较没有统计学意义(log-rank 分别为 0.34、3.65、3.12、1.22、2.45、2.69、0.11、P>0.05),营养状况BMI(Cutoff值=26.45,logrank=50.11,p=0.000),呼吸困难评分(Cutoff 值=6.30,logrank=10.12,p=0.002),抗反流治疗(Cutoff 值=6 个月,logrank=47.43,p=0.000),TLC%(Cutoff 值=62.84,log rank=,55.00,p=0.000)FVC%(Cutoff值=67.00,log rank=9.67,p=0.040),DLCO%(Cutoff值=55.00,log rank=26.78,p=0.000),PA-a02(mmHg)(Cutoff 值=39.90,log rank=6.45,p=0.010)中性粒细胞%(Cutoff 值=10.00,log rank=14022,p=0.000),嗜酸性粒细胞(Cutoff 值=1.00,log rank=15.67,p=0.000),网格影评分(Cutoff值=41.00,logrank=47.78,p=0.000)和蜂窝肺评分(Cutoff 值=32,logrank=52.19,p=0.000)参数组间统计有统计学意义,p<0.05。3抗反流治疗用药比较在有报告和没有报告的抗反流治疗的患者之间,年龄,BMI,吸烟史,性别,长期使用氧气及肺部生理学,没有显著差异p>0.05。抗反流治疗与929天的中位生存时间相关,而没有这种治疗的患者的中位生存时间为685天。进行抗反流治疗的患者比没有抗反流治疗的患者存活显著更长(Log Rank = 5.936,P =0.015)。经进一步分层分析,发现在有或没有GERD的患者中,与没有进行抗反流治疗的患者相比,抗反流治疗组导致更长时间的存活。GERD患者的差异更显著(Log Rank =7.263,P =0.007)。在报告GER症状存在的患者中,与没有抗反流治疗的患者相比,抗反流治疗后的生存时间没有显著性差异(LogRank =0.592,P = 0.441)。然而,在报告不存在GER症状的患者中,抗反流治疗的生存期显著长于未经治疗的患者(LogRank=7.148,P=0.007)。在用抑酸和胃肠动力药物组合进行抗反流治疗的患者中,存活时间明显长于单独使用抑酸药治疗的患者(LogRank= 12.103,P =0.001)。4抗反流治疗对IPF危险因素和血清指标的影响与对照组相比较,抑酸性药物治疗组的指标DLCO(%)和Pa02(mmHg)明显升高,有统计学差异(p<0.05),联合治疗组的参数TCL(%)、DLCO(%)和Pa02(mmHg)显著升高,有统计学差异(p<0.05),呼吸困难评分明显降低,有统计学差异(p<0.05)。与对照组相比较,抑酸性药物治疗组的指标网格影评分明显降低,有统计学差异(p<0.05),联合治疗组的参数中性粒细胞(%)、嗜酸性粒细胞(%)、网格影评分和蜂窝肺评分均显著降低,有统计学差异(p<0.05)。与对照组相比较,抑酸性药物治疗组的血清指标MMP-7明显降低,有统计学差异(p<0.05),联合治疗组的血清指标TGF-β 1和MMP-7均明显降低,有统计学差异(p<0.05)。结论长期应用抗反流治疗是IPF患者生存时间延长的独立预测因素。