【摘 要】
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糖代谢紊乱导致血糖调控异常,诱导机体糖尿病的发生,最终诱发心血管并发症,糖尿病肾病、足部坏疽等多种并发症。α-葡萄糖苷酶是人体糖代谢过程中的关键酶,其功能是将消化道中的低聚糖转化为葡萄糖。此外,胰岛素抵抗和氧化应激均是导致Ⅱ型糖尿病的根本原因。因此,抑制α-葡萄糖苷酶活性,改善胰岛素抵抗和减轻氧化应激是改善糖尿病的有效途径。三叶苷(Trilobatin)是一种天然的二氢查尔酮类化合物,存在于多穗石
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糖代谢紊乱导致血糖调控异常,诱导机体糖尿病的发生,最终诱发心血管并发症,糖尿病肾病、足部坏疽等多种并发症。α-葡萄糖苷酶是人体糖代谢过程中的关键酶,其功能是将消化道中的低聚糖转化为葡萄糖。此外,胰岛素抵抗和氧化应激均是导致Ⅱ型糖尿病的根本原因。因此,抑制α-葡萄糖苷酶活性,改善胰岛素抵抗和减轻氧化应激是改善糖尿病的有效途径。三叶苷(Trilobatin)是一种天然的二氢查尔酮类化合物,存在于多穗石柯(甜茶)、苹果属、马钱子叶和番茄等植物中。三叶苷已被证明具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病和抗HIV等多种生物活性,但目前三叶苷降血糖机制的深入研究较少。因此,本研究从α-葡萄糖苷酶、胰岛素抵抗HepG2细胞以及Ⅱ型糖尿病小鼠三个水平深入揭示三叶苷调节糖代谢的作用及机制。主要研究内容和结果如下:1.通过酶抑制动力学和多种光谱分析技术研究三叶苷对α-葡萄糖苷酶的抑制及相互作用机制。动力学结果表明,三叶苷可逆抑制α-葡萄糖苷酶活力,其半数抑制浓度IC50值为(0.24±0.02)×10-3 mol L-1,且抑制类型是非竞争型抑制,Ki为(8.49±0.70)×10-4 mol L-1。荧光光谱及热力学分析表明,α-葡萄糖苷酶的内源荧光在三叶苷的作用下静态猝灭,两者结合位点数为1且主要受氢键和范德华力的作用。同步荧光、傅里叶红外光谱(FT-IR)和圆二色谱(CD)的结果表明,三叶苷与α-葡萄糖苷酶的相互作用会改变酶的构象。分子模拟对接结果显示,三叶苷能够插入α-葡萄糖苷酶活性空腔,抑制α-葡萄糖苷酶活性。2.采用胰岛素诱导HepG2细胞,研究三叶苷对胰岛素抵抗HepG2细胞糖代谢的调节作用及机制。结果显示,胰岛素抵抗HepG2细胞在经过三叶苷处理后,葡萄糖消耗量显著升高,且细胞内糖原含量增加1.84倍,己糖激酶(HK)和丙酮酸激酶(PK)活力均提高0.57倍及甘油三酯(TG)含量降低。实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(q RT-PCR)结果表明,三叶苷能够增加胰岛素抵抗HepG2细胞内磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、胰岛素受体(IR)和胰岛素受体底物-2(IRS-2)m RNA的相对表达水平并降低糖原合成酶激酶(GSK-3β)m RNA的相对表达水平,进而促进细胞内糖原的合成,改善胰岛素抵抗。三叶苷干预后,胰岛素抵抗HepG2细胞内活性氧(ROS)水平和丙二醛(MDA)含量明显降低,谷胱甘肽(GSH)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活力明显升高。三叶苷能够上调胰岛素抵抗HepG2细胞内核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素氧合酶-1(HO-1)和还原型辅酶/醌氧化还原酶-1(NQO-1)m RNA的相对表达水平,并下调Kelch样ECH相关蛋白-1(Keap-1)m RNA的相对表达水平,减轻氧化应激。3.采用链佐脲菌素(STZ)诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠模型,研究三叶苷对其糖代谢的调节作用及机制。经过4周灌胃三叶苷处理,Ⅱ型糖尿病小鼠的体重(BW)下降、摄食量、饮水量、空腹血糖(FBG)水平和糖化血清蛋白(GSP)含量明显降低,葡萄糖耐受性明显增加。三叶苷对Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血清胰岛素(FINS)的分泌,内稳态模型评估-胰岛素抵抗(HOMA-IR)、内稳态模型评估-β细胞功能(HOMA-β)和胰岛素敏感性检测指数(QUICKI)均有明显的改善作用。灌胃三叶苷4周后,Ⅱ型糖尿病小鼠的肝糖原含量明显增加,血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活力明显降低。三叶苷能够降低Ⅱ型糖尿病小鼠血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,改善其血脂异常。根据苏木精-伊红(H&E)染色结果发现,灌胃三叶苷4周后,Ⅱ型糖尿病小鼠的胰岛面积明显增大、β细胞凋亡抑制和肝损伤减轻。q RT-PCR试验结果表明,三叶苷能够增加Ⅱ型糖尿病小鼠肝脏中PI3K、Akt、IR和IRS-2转录水平并降低GSK-3β转录水平,进而促进肝糖原的合成。Ⅱ型糖尿病小鼠的肝脏在灌胃三叶苷4周后,MDA含量降低,GSH含量增加、SOD和CAT活力增强;并且Ⅱ型糖尿病小鼠肝脏中Nrf2、HO-1和NQO-1 m RNA的相对表达水平升高,Keap-1 m RNA的相对表达水平降低,从而减轻Ⅱ型糖尿病小鼠肝脏氧化应激。
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