【摘 要】
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胶质瘤是颅内最常见具有神经胶质细胞特征的高致死率恶性脑肿瘤,其中多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme,GBM）是原发性脑肿瘤中恶性程度最高的一类胶质瘤。因为其治疗后易复发且预后差,生存周期仅为12-15个月,是成人最常见的胶质瘤,发病率每年增加3%。根据世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的分类,GBM因其恶性程度将其评定为四级肿瘤。目前多数癌症的化疗方案已取得了新的突破,
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胶质瘤是颅内最常见具有神经胶质细胞特征的高致死率恶性脑肿瘤,其中多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme,GBM）是原发性脑肿瘤中恶性程度最高的一类胶质瘤。因为其治疗后易复发且预后差,生存周期仅为12-15个月,是成人最常见的胶质瘤,发病率每年增加3%。根据世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的分类,GBM因其恶性程度将其评定为四级肿瘤。目前多数癌症的化疗方案已取得了新的突破,但GBM的治疗仍然依赖于传统手术切除、放疗以及药物保守治疗。因为它独特的位置,快速的生长速度以及对化疗的耐药性高,使得GBM成为最具挑战性的癌症之一。由于其特有的遗传异质性,给新的药物靶点研究提供了方向。到目前为止,针对这些新分子靶点的治疗还没有转化为临床应用,主要是由于在临床试验中观察到当使用GBM靶向药物最小浓度时,也能同时抑制EGFR,m TOR等通路。由于靶向药物的靶标不够精准,迫切需要新的疗法:如阻断增殖、侵袭或血管生成过程的关键因子来抑制GBM的发生发展。GBM的上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）可促进肿瘤的转移和侵袭。研究表明组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2和NFκB中经典通路重要成员RELA分别在GBM发生发展的过程起重要作用,但是这两个基因在GBM恶性进展中是否相关尚不明确。我们分析临床样本发现RELA和EZH2两个基因同时高表达的患者生存率远小于单基因高表达的患者。体外实验发现,RELA可直接结合到EZH2的启动子区域来调控其转录。RELA通过对EZH2转录水平的调控,可促进胶质瘤的EMT、侵袭、转移和增殖。在体内外实验中,我们发现联合使用RELA与EZH2抑制剂能更有效地抑制GBM的生长。综上,本课题揭示了RELA调控EZH2抑制GBM恶性进展的分子机制,为GBM靶向治疗的研究提供新的理论基础,从而为最终战胜该疾病提供有效的治疗策略。
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