传统的口服给药剂型通常以片剂和胶囊为主,其主要问题是药物的种类和剂量固定,无法满足不同个体对药物按需释放的需求。随着人们对疾病特异性药物递送以及个性化药物控释需求的不断增加,医药研究人员正敦促制药行业面向药物控释载体开发全新的设计及制造方法。3D打印技术是一种以数字模型文件为基础,通过离散材料逐层累加的方式来实现物体构造的技术,具有“自由制造”的优势,可以为制药行业提供快速成型、多材料集成和复杂结构制造,并使用多种赋形剂来增溶、靶向或控制释放药物的优势,从而应对日益提高的药物需求挑战。当针对智能材料进行3D打印时,通过工艺和结构调控,所打印的物体在外界环境刺激下,可随着时间的推移产生形状、属性或功能的改变,这一特殊的3D打印行为被称为4D打印。4D打印作为一种源于3D打印的特殊增材制造技术,不仅可使打印的物体具有复杂多样的立体结构,还可赋予其对外界环境刺激做出应答的智能特性,而不再是纯静态的物理实体。水凝胶是由水溶性聚合物组成的三维交联网络,可以提供类似于天然组织的环境,其独特的理化特性和生物相容性特别适合负载多肽、蛋白质等大分子活性物质。水凝胶类药物载体具有极佳的吞咽感,可以有效减轻病患的用药痛苦,特别适合老年和儿童等特殊群体。但传统制造工艺只能通过模具法原位成型出简单结构的水凝胶药物载体,而对于复杂结构和特殊要求的药物形状显得无能为力。近年来3D打印技术的快速发展,正吸引着国内外许多学者和研究人员从事3D打印水凝胶药物载体的研究工作。但目前3D打印水凝胶药物载体存在的主要问题是:1)所打印的水凝胶药物载体形状保真度差;2)药物的负载方式不灵活,且负载的药物种类比较单一;3)药物的释放模式固定,不能通过体内环境刺激实时智能控释;4)所打印的载体结构仍较简单,没有充分发挥3D打印在三维空间“自由制造”的优势,尚需进一步深入探究3D打印水凝胶载体在药物递送中的应用潜力。自然界中的生物经过亿万年的进化,出于生存和自卫优化出了许多特殊功能,特别是生物可自我感知并对外界环境刺激做出响应的智能特性,为4D打印智能水凝胶及其药物控释研究提供了重要的仿生学启示。本论文受植物气孔开闭功能的启发,将4D打印技术与智能响应型水凝胶材料相结合,设计制备了4种可用于药物智能控释的水凝胶递送载体。这些仿生智能水凝胶控释载体,能够以一种新的和独特的方式控制释放药物,可根据人体内环境温度或pH变化自主改变其药物释放行为,还可通过多种不同方式实现对其药物释放行为的调控。4D打印利用其“自由制造”的独特优势可在四维空间上赋予水凝胶药物控释载体对外界环境刺激做出应答的智能,更有利于满足不同个体对药物智能化释放的需求。与传统的被动药物释放相比,4D打印仿生智能响应型载药水凝胶引入了主动控释方法,建立了药物智能控释载体设计与制造的新范式。主要研究内容与结论如下:（1）通过多材料挤出式4D打印方法成功制备了用于药物智能控释的核壳型结构水凝胶胶囊。经参数优化,获得的4D打印N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）油墨最佳卡波姆（流变改性剂）浓度为1.0%（w/v）,多材料挤出式4D打印方法可以独立、精确地控制所打印胶囊的各部分材料组成,以及所负载药物的种类和剂量。所制得的聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）水凝胶最低临界溶解温度（LCST）为34.96℃,其优异的温度敏感性赋予了智能水凝胶胶囊温度响应释放的能力。体外药物释放研究表明,获得的核壳型结构水凝胶胶囊可根据人体内环境温度变化自主控制药物释放行为,并可通过调整胶囊壳厚度对其药物释放行为进行调控。（2）利用聚乙二醇（PEG）对PNIPAM水凝胶进行改性,设计并获得了快速温度响应4D打印PNIPAM智能水凝胶胶囊。打印油墨的流变学测试分析表明,不同分子量PEG的添加对NIPAM打印油墨的性能影响不显著。基于挤出式4D打印方法,制备的中空结构水凝胶胶囊具有高保真度和多样化的药物负载能力。快速温度响应PNIPAM水凝胶的LCST约为34.9℃,不同分子量PEG的添加可有效提升PNIPAM水凝胶的温度刺激响应能力。体外药物释放研究表明,在体温范围内,该4D打印智能水凝胶胶囊可根据温度变化自主控制药物释放行为,改变所使用PEG分子量还可实现对其药物释放行为的调控。该智能胶囊具有良好的生物相容性,在大分子活性物质的智能控释方面具有较大应用潜力。（3）开发了用于药物智能控释的pH响应型海藻酸钠（SA）/聚丙烯酰胺（PAM）双网络水凝胶,设计并通过4D打印方法成功制备了具有不同几何参数的多形状水凝胶片剂。经参数优化,获得的4D打印海藻酸钠（SA）/丙烯酰胺（AM）油墨最佳卡波姆浓度为3.0%（w/v）。基于挤出式4D打印方法所制备的不同形状SA/PAM双网络水凝胶片剂具有高保真度。该pH响应型SA/PAM双网络水凝胶具有优异的pH敏感性。体外药物释放研究表明,比表面积为影响不同几何形状水凝胶片剂药物释放行为的主要几何参数;4D打印SA/PAM双网络水凝胶片剂可在人体内环境pH范围内,根据pH变化自主控制药物释放行为,并可通过调整水凝胶片剂的比表面积对其药物释放行为进行调控。体外生物相容性研究表明,该pH响应型SA/PAM双网络水凝胶具有良好的生物相容性。（4）利用PEG对SA/PAM双网络水凝胶进行改性,设计并获得了快速pH响应4D打印SA/PAM双网络智能水凝胶片剂。打印油墨的流变学测试分析表明,不同分子量PEG的添加对SA/AM打印油墨的性能影响不显著。通过挤出式4D打印方法所制备的快速pH响应SA/PAM双网络水凝胶片剂展现出高保真度,且可根据不同患者的个性化需求自由地负载药物。该快速pH响应SA/PAM双网络水凝胶的内部孔隙尺寸可随环境pH的变化而改变,不同分子量PEG的添加可有效提升SA/PAM双网络水凝胶的pH刺激响应能力。体外药物释放研究表明,获得的快速pH响应SA/PAM双网络水凝胶片剂可根据人体内环境pH的变化自主控制药物释放行为,还可通过调整所使用PEG的分子量对其药物释放行为进行调控。该4D打印智能水凝胶片剂具有良好的生物相容性,特别适合负载易被胃酸破坏的蛋白质类药物和其他对胃部有一定刺激性的药物。