脑内β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein.Aβ）沉积是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的主要病理特征之一。β位点 APP 裂解酶 1（β-site APP cleavage enzyme 1,BACE1）是Aβ生成的限速酶。研究表明,脑内主要的Aβ清除分子低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（Low-density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1）可通过与BACE1结合促进其溶酶体降解,提示促进脑内LRP1表达不仅能增强Aβ清除,而且可抑制Aβ生成。Aβ通过氧化损伤诱导神经元死亡可促进AD病理的发展。氧化损伤产物8-羟基鸟苷（8-hydroxyguanosine,8-OHdG）丰富表达于AD患者和AD动物模型鼠脑内。近期研究发现,线粒体中8-OHdG大量生成可促发钙蛋白酶1（Calpain-1）诱导的细胞死亡。然而,Aβ能否通过上调线粒体8-OHdG生成从而促进神经元死亡有待进一步研究。帕立骨化醇（Paricalcitol,PAL）是一种选择性的维生素D受体（Vitamin D receptor,VDR）激动剂,具有减轻炎症反应、抑制细胞凋亡、缓解氧化损伤的作用。维生素D是体内最重要的内源性VDR配体。流行病学研究发现,维生素D缺乏与AD发生、发展密切相关,给予AD患者补充维生素D可有效改善患者的认知和记忆能力。由此可见,PAL很可能具有预防或治疗AD的作用,但其药理作用和相关机制尚不清楚。本研究利用6月龄雌性APP/PS1双转基因的AD动物模型小鼠,采用每2天腹腔注射一次PAL（200 ng/kg）连续15周的方式,研究PAL对APP/PS1转基因小鼠AD样神经病理改变的作用及其机制。同时,利用鼠源神经母细胞瘤细胞（N2a细胞）和稳定转染瑞典突变型APPK670N/M671L的N2a细胞（N2a-sw细胞）,在体外进一步明确PAL调控Aβ生成和神经元死亡的分子机制。本研究的动物实验结果显示:（1）PAL可显著改善APP/PS1小鼠认知功能。（2）PAL通过抑制甾体应答元件结合蛋白 2（Sterol regulatory element binding protein 2,SREBP2）转录活性促进LRP1表达,通过促进BACE1溶酶体转运减少BACE1蛋白表达,从而有效减少APP/PS1小鼠皮层和海马区Aβ的产生及Aβ斑块的形成。（3）PAL通过上调APP/PS1小鼠脑内8-氧鸟嘌呤糖基化酶1（8-Oxoguanine glycosylase,OGG1）和人MutT同系物1（Human MutT homolog 1,MTH1）表达减少神经元线粒体8-OHdG生成,进而抑制Calpain-1介导的神经元死亡。（4）PAL可能通过抑制糖原合酶3β（Glycogen synthase 3β,GSK3β）磷酸化（Tyr216 位点）减少 APP/PS1 小鼠脑内Tau蛋白磷酸化。（5）PAL通过抑制核因子κB（Nuclear factor-κB,NF-κB）磷酸化减少白细胞介素1β（Interleukin 1β,IL-1β）和肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor α,TNFα）生成。此外,体外实验发现PAL可通过增强N2a-sw细胞BACE1晚期核内体转运促进BACE1溶酶体降解,而特异性干扰LRP1表达可有效逆转PAL对BACE1的抑制作用。研究同时发现,Aβ42寡聚体通过抑制OGG1和MTH1表达促进N2a细胞8-OHdG生成,进而促进Calpain-1介导的细胞死亡,而PAL处理可有效的逆转这一现象。综上所述,PAL通过减少SREBP2转录活性促进LRP1介导的BACE1溶酶体降解,最终抑制APP/PS1小鼠脑内Aβ生成。同时,PAL通过增强APP/PS1小鼠脑内神经元氧化损伤修复能力抑制Calpain-1介导的神经元死亡。此外,PAL还可减少APP/PS1小鼠脑内Tau蛋白磷酸化和炎症反应。上述研究结果表明,PAL可能是治疗AD的潜在药物。本研究也为将其他维生素D的拟合物或具有VDR激动效果的小分子药物用于预防或治疗AD提供理论依据。