【摘 要】
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目的:从药物、疾病、靶点及动物实验的角度研究肉苁蓉中活性成分治疗肝纤维化的作用机制。方法:通过中药数据库（TCMSP）、中医药百科全书数据库（ETCM）、中医药研究综合数据库TCMID、CNKI及Pub Med等数据库收集肉苁蓉的有效成分,利用Uniprot数据库获取肉苁蓉活性成分对应的靶标基因,通过Gene Cards数据库和OMIM数据库收集肝纤维化疾病基因做映射,将有效成分靶点与肝纤维化靶点
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目的:从药物、疾病、靶点及动物实验的角度研究肉苁蓉中活性成分治疗肝纤维化的作用机制。方法:通过中药数据库（TCMSP）、中医药百科全书数据库（ETCM）、中医药研究综合数据库TCMID、CNKI及Pub Med等数据库收集肉苁蓉的有效成分,利用Uniprot数据库获取肉苁蓉活性成分对应的靶标基因,通过Gene Cards数据库和OMIM数据库收集肝纤维化疾病基因做映射,将有效成分靶点与肝纤维化靶点取交集,并绘制中药-有效成分-疾病网络;通过String数据库及Cytoscape3.7.1软件构建蛋白相互作用网络（PPI）;利用DAVID数据库对交集靶点进行GO功能富集与KEGG通路富集;通过注射10%的CCl4橄榄油溶液（5 ml/kg）制备动物肝纤维化模型,应用肉苁蓉苯乙醇苷（CPh Gs）干预肝纤维化模型,采用全自动生化仪检测小鼠血清中AST、ALT含量;采用ELISA试剂盒检测小鼠肝组织中LN、HA、PCIII、Co L IV、MDA、SOD、ROS含量变化,并进行HE和Masson染色观察肝病理组织学变化,再通过RT-PCR法检测PI3K、AKT m RNA的转录情况;最后通过Western Bloting检测小鼠肝脏组织PI3K、AKT、Bax、Bcl-2蛋白表达情况。结果:收集并筛选肉苁蓉有效成分8个,靶点157个,肝纤维化疾病靶点1005个,二者交集靶点92个,涉及5条主要信号通路,包括癌症信号通路、乙肝病毒信号通路、PI3K-AKT信号通路、肿瘤坏死因子信号通路及蛋白多糖与癌症通路。药物干预动物实验表明:与模型组相比,CPh Gs高、中、低剂量组（700 mg/kg、350 mg/kg、175 mg/kg）能显著降低肝纤维化小鼠血清中AST、ALT及肝组织中LN、HA、PCIII、Co L IV、MDA、ROS含量（P＜0.01）,SOD含量显著升高（P＜0.01）;HE染色观察发现CPh Gs可以明显减少肝细胞点状坏死、假小叶及嗜酸性颗粒的形成,Masson染色观察发现CPh Gs可以明显降低胶原沉积,汇管区周围蓝色纤维明显减少,肝组织病理切片提示CPh Gs对肝纤维化具有保护作用。通过实时荧光定量RT-PCR检测表明:与正常组相比,模型组小鼠肝组织中PI3K、AKT的m RNA表达量显著上调;与模型组相比,CPh Gs高、中、低剂量组中PI3K、AKT的m RNA表达量显著减少,CPh Gs可能通过抑制PI3K-AKT通路,延缓肝纤维化的进展。通过Western Bloting检测表明:与正常对照组比较,模型组小鼠肝组织中PI3K、AKT、Bcl-2蛋白表达明显升高,Bax蛋白表达显著降低,且差异具有统计学意义（P＜0.01）,提示CPh Gs干预肝纤维化机制可能与调控PI3K-AKT信号通路相关蛋白表达有关;与模型组比较,CPh Gs高、中剂量可以显著降低肝组织中PI3K、AKT、Bcl-2蛋白表达（P＜0.01）,而CPh Gs低剂量组对相关蛋白的影响作用不明显;CPh Gs高、中剂量可以显著升高肝组织中Bax蛋白表达（P＜0.01）,而CPh Gs低剂量组对相关蛋白的影响作用不明显,结果显示CPh Gs抗肝纤维作用机制可能与调控PI3K-AKT信号通路关键蛋白表达有关,进一步验证了网络药理学的靶点通路。结论:CPh Gs具有抗化学性肝纤维化氧化应激作用,为进一步深入探讨肉苁蓉的中药药理作用奠定基础。
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