研究背景出生体重,可以作为新生儿健康结局的敏感指标,反映母亲的宫内环境、胎儿的宫内生长和营养状况,是童年及青春期正常发育、成年时期健康状况的重要影响因素。出生体重的影响因素众多,例如父母因素。其中,关于母亲孕期大气颗粒物暴露对新生儿出生体重的影响正在受到广泛关注。然而,有关母亲孕期大气颗粒物暴露与新生儿出生体重之间关系的研究结果并不一致。究其原因,一方面可能与存在未被测量的未知混杂因素的影响有关（研究人员只是调整已知的混杂因素来关注两者关系,没有考虑未知混杂因素对研究结果的影响）;另一方面可能与出生体重（因变量）是包含了低出生体重与巨大儿在内的所有新生儿的出生体重有关,因变量范围过于宽泛。另外,母亲孕期颗粒物暴露对新生儿出生体重影响的关键窗口期与作用性质也不明确。阴性对照暴露（negative control exposures,NCEs）分析是一种评估关联分析中是否存在未知混杂因素并确定其因果效应的方法,已应用于观察性流行病学研究中。因此,本研究引入NCEs分析,以单胎足月且出生体重正常的新生儿作为研究对象,基于广义线性模型（generalized linear model,GLM）和NCEs分析,分析母亲孕期PM10和PM2.5暴露与足月正常出生体重之间的因果关系,并探讨暴露的关键窗口期及作用性质。研究目的本研究以济南市新生儿出生队列基线研究为基础,以单胎足月且出生体重正常的新生儿为研究对象,基于GLM和NCEs分析,分析母亲孕期PM10和PM2.5暴露与足月正常出生体重之间的因果关系,探讨确定暴露的关键窗口期及作用性质,从而提高人们对于空气污染的关注程度。材料与方法1.研究设计 本研究以济南市新生儿出生队列基线研究为基础。2.研究对象本研究以足月、单胎且出生体重正常的新生儿作为研究对象。3.研究方法（1）因变量与协变量:①因变量:本研究因变量为单胎、足月且正常出生体重新生儿的出生体重;②信息收集方法:研究对象及其母亲的相关资料来源于由调查员进行的面对面访问调查。（2）自变量的评估:大气颗粒物数据来源于济南市区17个监测站的动态监测数据;使用反距离权重（inverse distance weighting,IDW）方法评估每位母亲在怀孕期间（包括孕早期、孕中期与孕晚期）及阴性对照暴露期的每日PM2.5和PM10的暴露浓度。（3）阴性对照暴露（NCEs）分析:本研究将每个研究对象的阴性对照暴露期设计为母亲本次妊娠期一年之后的相应妊娠时间段设计为阴性对照暴露期;每个研究对象母亲在阴性对照暴露期内每日的PM10和PM2.5暴露浓度为NCE变量。（4）广义线性模型（GLM）的拟合:采用GLM拟合方法建立模型探讨大气颗粒物暴露量与足月正常出生体重之间的线性关系。（5）广义倾向性评分:使用广义倾向性评分调整已知混杂,将调整混杂因素之后的倾向性评分纳入线性模型进行回归分析,评估模型设定错误对研究结果的影响。4.敏感性分析首先评估是否存在选择偏倚对孕期母亲PM10和PM2.5暴露与足月正常出生体重之间关系研究结果的影响。其次评估模型设定错误对研究结果的影响。5.统计分析方法 采用R 3.6.3进行统计学分析。满足正态分布的数值变量以均值±标准差（x±s）表示,分类变量用频数和百分比表示。对定量资料先进行正态性检验（Kolmogorov-Smienov）,如果数据服从正态分布,则用Student’st-检验比较不同亚组间出生体质量的差异;如果数据不服从正态分布,则采用Wilcoxon秩和检验进行组间出生体质量的差异比较。采用方差分析或Kruskal-Wallis检验比较母亲孕早期、孕中期和孕晚期PM10、PM2.5的暴露浓度差异,以及不同孕期的人数超标率和天数超标率。采用GLM结合NCEs分析方法,研究大气污染暴露量与足月正常出生体重的相关关系。检验标准α=0.05。研究结果1.研究对象基本情况:本研究纳入4114名单胎足月且出生体重正常的新生儿为研究对象。其中,男孩2094人（50.90%）,2317人（56.32%）经顺产出生。研究对象的平均胎龄为275.58天（39周）,单胎足月正常出生体重的新生儿其平均出生体重为3363.98g（s=331.21g,2510g～4000g）。男孩、经剖宫产出生、较大胎龄以及非头胎出生新生儿的出生体重明显较大（P＜0.05）。2.研究对象母亲情况:研究对象母亲的平均年龄为30.58岁（s=4.42岁,18岁～50岁）,831（20.20%）人为家庭主妇,汉族母亲占97.16%。母亲的年龄较大（≥30岁）以及母亲是汉族时,新生儿的出生体重较大（P＜0.05）。家庭人口数较少时,新生儿的出生体重较小（P=0.035）。在本次妊娠过程中,2908（70.69%）人进行孕期锻炼,108（2.63%）人患有妊娠高血压疾病,655（13.92%）人在孕期被动吸烟,2570（62.47%）人坚持孕期工作。患有妊娠高血压疾病的母亲分娩的新生儿出生体重明显较小（P=0.008）。3.研究对象母亲孕期大气颗粒物暴露水平研究结果:研究对象母亲在整个孕期的平均PM10和PM2.5个体平均暴露浓度分别为114.15和54.71μg/m3;其中PM10在孕早期、孕中期和孕晚期的平均暴露浓度分别为102.18、115.80和124.97μg/m3,PM2.5平均暴露浓度分别为46.65、56.48和61.26μg/m3。研究对象母亲在阴性对照暴露期的PM10和PM2.5平均暴露浓度分别为101.02μg/m3和51.83μg/m3。4.PM10和PM2.5对足月正常出生体重的影响:①初步控制已知混杂因素后结果显示,母亲在整个孕期PM10浓度每增加10μg/m3,研究对象的出生体重降低17.36g（P=0.012）,PM2.5每增加10μg/m3,研究对象出生体重平均降低28.92g（P=0.043）。②NCEs分析结果显示,母亲在整个孕期及阴性对照暴露期的PM10暴露浓度每升高10μg/m3,新生儿出生体重分别变化-26.93g（P=0.003）和13.76g（P=0.108）;PM2.5每升高10μg/m3,新生儿出生体重分别变化-34.41g（P=0.047）和8.00g（P=0.653）。该关联分析中未发现未知混杂因素的影响。③多因素模型结果显示,研究对象母亲在孕早期和孕晚期的PM10暴露浓度每增加10μg/m3,研究对象出生体重分别降低10.59g（P=0.002）和9.60g（P=0.001）。PM2.5暴露浓度在孕早期和孕晚期每增加10μg/m3,研究对象出生体重分别降低18.43g（P=0.002）和 16.28g（P=0.001）。5.敏感性分析:评估选择偏倚和模型设定对研究结果影响的结果显示,敏感性分析结果与研究结果一致。研究结论1.母亲孕期较高水平的PM10和PM2.5暴露会明显降低足月正常新生儿的出生体重。2.研究现场母亲孕期的PM10和PM2.5暴露水平超过国家标准,足月正常新生儿出生体重降低可能是由于较高PM10和PM2.5暴露水平导致的毒性作用。3.孕早期和孕晚期可能是母亲孕期PM10、PM2.5暴露致足月正常出生体重降低的关键窗口期。