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背景问世于上世纪60年代的复方口服避孕药,是避孕历史上的一大突破,由于含有雌激素,故存在一些罕见但严重的副作用,如静脉血栓性疾病、乳腺癌等。此时单纯孕激素类避孕药,作为高效避孕药提供了一种选择,多采用注射或皮下埋植,然而单纯孕激素类避孕药易出现不规则阴道出血,较少人能坚持使用。大约30%妇女因突破性出血或闭经,而在使用1年后停止继续使用单纯孕激素类避孕药。因此人们仍在努力寻找新的、理想的避孕药物。由卵巢黄体和胎盘分泌的孕酮对妊娠的维持至关重要。在月经后半周期,孕酮诱导子宫内膜向分泌期转化,包括腺体改变,间质蜕膜化及螺旋动脉的分化,以利于囊胚的植入及着床。米非司酮(mifepristone,RU486)是一种炔诺酮衍生物,与孕酮受体和糖皮质激素受体有极强的亲和力,具备多种潜在的抗生育功能。米非司酮联合米索前列醇已被广泛应用于临床终止早期妊娠,低至10mg单剂量米非司酮已被证实是一种高效的紧急避孕药。作为常规避孕药,目前尚无成熟的方案用于临床,但人们已试图将其发展为日服、周服及月服的口服避孕药。Gemzell等在黄体早期(LH+2d)使用单剂量200mg米非司酮作为唯一的避孕方法,124个排卵周期仅1例妊娠,妊娠率0.008。同样的给药时间及给药方法,Hapangama等报道32例妇女178个排卵周期,仅2例妊娠,妊娠率为0.01。另一种方法是预期月经来潮前单用米非司酮,或米非司酮与米索前列醇合用以诱导月经,此种方法失败率太高,因此不能作为一月一次的避孕药使用。最早由Hodgen等提出通过反复干扰卵泡发育,米非司酮可发展成为一周一次的避孕药,然而每周50mg的剂量,不能持续抑制排卵。每周2.5—10mg,不能抑制排卵,卵泡期可能延长,尽管干扰内膜发育,但妊娠率过高使之不能成为有效的避孕方法。每日给予米非司酮对卵巢及子宫内膜的影响依赖于剂量。10mg/d或更大剂量的米非司酮,使卵泡发育受抑制,卵巢分泌雌二醇明显下降。小于2mg/d的米非司酮,仍可有排卵,子宫内膜出现微小的不同步改变可能阻止着床。但是32例妇女于月经第2d开始服用米非司酮0.5mg/d共6个月,141个周期5例妊娠,该剂量不足以作为一种避孕方法。Baird等研究50例妇女服用2mg/d或5mg/d米非司酮作为唯一的避孕方法,90%抑制排卵并发生闭经,200个周期无1例妊娠。以往的研究表明米非司酮可能成为一种新的、不含雌激素的常规避孕药,且更易被广大妇女所接受。黄体早期(LH+2d)单次口服200mg米非司酮作为一月一次避孕药,已有研究证实有较好的避孕效果,并且不干扰月经周期,通过延迟内膜发育达到内膜避孕的目的。缺点是临床缺乏确定LH峰的简便易行的测试手段,使该方案的使用受到限制。每日口服低剂量米非司酮(2mg或5mg),不仅避孕效果好,且副作用轻,缺点是导致闭经,部分妇女不能接受。米非司酮作为常规口服避孕药,给药剂量、时间及给药方式需进一步探讨。为此,我们设计了在月经后半周期给药的方案,观察在月经后半周期持续给药及间隔1日的给药方案对卵巢功能及子宫内膜发育的影响,为米非司酮作为临床避孕药提供理论基础。材料和方法招募志愿参加避孕研究的健康妇女共10例,月经周期26~31天,进入研究前签署知情同意书。所有受试者研究前至少3个月末使用宫内节育器,未口服激素类避孕药,未行绝育术,研究期间使用屏障避孕。纳入研究前所有受试者进行体格检查及妇科检查,在对照周期及随访周期分别空腹采血,检测血常规、肝肾功能、电解质、脂质代谢、血糖等。发放月经卡,要求所有受试者研究期间记录服药时间、阴道出血时间、出血量、副反应等,研究结束后上交月经卡。研究包括1个对照周期,3个用药周期及1个随访周期。10例受试者被随机分成2组,每组5例。从第1个用药周期开始,A组自月经第15天,每日口服5mg米非司酮连续14天,停药14天后进入下一个用药周期,共包括3个周期。B组自月经第15天,隔日口服5mg米非司酮(加用安慰剂)连续14天,停药14天后进入下一个用药周期,共包括3个周期。研究开始即每周采血1次,测血清E2、P值。所有受试者自研究开始,每日留尿,使用尿LH检测试剂自测尿LH并记录。自月经第10天开始,每日或隔日行阴道超声检查,测量卵泡数目及卵泡大小,结合尿LH测定,确定是否排卵。A组2例,B组2例,均于对照及第三个用药周期的LH+7d取子宫内膜组织,10%甲醛液固定,制成石蜡切片,作HE染色和孕激素受体(PR)、白血病抑制因子(LIF)的免疫组化观察。采用方差分析的统计学方法进行用药组与对照组及两两组间数据比较分析,检验水准α=0.05,双侧。所有实验数据采用SPSS10.0统计软件包进行处理。结果1.月经后半周期口服低剂量米非司酮后,A组出现月经周期延长,主要为卵泡期延长,与对照周期相比有显著性差异(P<0.05)。B组1例服药期间持续闭经,其余4例月经周期无改变,与对照周期相比,差异无显著性(P>0.05)。停药后月经均恢复正常。2.服药期间血常规、肝肾功能、电解质、脂质代谢、血糖等无明显异常改变,无严重副反应。3.10例妇女共30个用药周期,卵泡均持续发育。A组15个用药周期中3个周期排卵被抑制;B组15个用药周期,其中1例妇女3个周期排卵被抑制。4.A组服药前卵泡期血清E2、P均值分别为214.98±101.88pmol/L,0.56±0.41nmol/L,黄体期E2、P均值分别为277.62±129.84pmol/L,60.51±50.23nmol/L,服药期间卵泡期血清E2、P均值分别为244.92±94.26pmol/L,2.27±5.83nmol/L,黄体期E2、P均值分别为308.58±100.92pmol/L,27.4±26.1nmol/L;B组服药前卵泡期血清E2、P均值分别为229.97±76.26pmol/L,1.91±2.26nmol/L,黄体期E2、P均值分别为275.34±60.60pmol/L,32.85±23.81nmol/L,服药期间卵泡期血清E2、P均值分别为293.76±160.98pmol/L,2.22+5.69nmol/L,黄体期E2、P均值分别为328.44±152.58pmol/L,33.17±30.43nmol/L;A组服药前、服药期间血清E2、P均值比较,差异无显著性(P>0.05);B组服药前、服药期间血清E2、P均值比较,差异无显著性(P>0.05);2组服药期间血清E2、P均值比较,差异无显著性(P>0.05)。5.光学显微镜下观察表明,2组共4例受试者在对照周期的子宫内膜均表现典型的分泌中期特点,服用米非司酮后,2组受试者的子宫内膜以增殖晚期和分泌早期改变为主。6.子宫内膜免疫组织化学结果显示,服用米非司酮后,腺上皮PR着色明显增强,LIF着色明显减弱。结论1.月经后半周期每日或隔日口服5mg米非司酮对妇女的血常规、肝肾功能、电解质、脂质代谢、血糖等无明显影响,无严重副反应。2.月经后半周期每日口服5mg米非司酮使妇女排卵延迟,月经周期明显延长,月经后半周期隔日口服5mg米非司酮不影响大多数妇女的排卵及月经周期。2种服药方法均不影响血清E2、P水平。3.月经后半周期每日或隔日服用5mg米非司酮均阻碍子宫内膜发育成熟。