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众所周知,巨噬细胞广泛参与了各种心血管疾病的发生和发展。巨噬细胞激活后可分化成两种不同的亚型：经典激活型(M1)和选择性激活型(M2)。M1型巨噬细胞产生和分泌促炎因子,促进高血压心血管重构；M2型巨噬细胞的作用则与此相反。A类清道夫受体(SR-A)是一种主要表达于巨噬细胞的模式识别受体,在炎症反应中发挥关键的调控作用。SR-A在M2型巨噬细胞上表达水平较高,提示SR-A可能与M1/M2的分型转变有关。由此我们假设,SR-A可能具有调控巨噬细胞分型转变的作用,进而影响血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ)诱导的高血压血管重构。为证实上述假说,本课题引进了SR-A基因敲除(SR-A-/-)小鼠,分别对野生型(SR-A+/+)和SR-A-/-小鼠皮下植入渗透性微泵,进行Ang Ⅱ给药,建立Ang Ⅱ诱导的高血压小鼠模型。结果发现,Ang Ⅱ给药后小鼠尾动脉收缩压明显升高,但是SR-A-/-与SR-A+/+小鼠之间的血压升高水平没有明显差异。进一步对胸主动脉进行HE染色,结果发现Ang Ⅱ给药后,SR-A-/-小鼠血管壁厚度、管壁管腔比值以及血管壁面积均比SR-A+/+小鼠增加更为明显,提示敲除SR-A基因后,Ang Ⅱ诱导的小鼠血管重构明显增强。血管重构不仅包括血管平滑肌细胞的肥厚与增殖,也包括了血管壁的纤维化与炎症的发生。我们进一步开展Masson染色实验,发现Ang Ⅱ处理后导致SR-A-/-小鼠的中层平滑肌明显肥厚,同时评价血管平滑肌细胞增殖状态的可靠指标PCNA的表达也显著增加,但是管壁纤维化的改变与SR-A+/+小鼠之间无明显差异。分析血管壁中巨噬细胞的浸润情况,可见Ang Ⅱ虽然引起巨噬细胞浸润明显增加,但在SR-A+/+小鼠与SR-A-/-小鼠之间未见统计学差异。但令人感兴趣的是,SR-A-/-小鼠血管壁中M1型相关分子如IL-6、TNF-α和iNOS表达均比SR-A+/+小鼠明显增加；而M2型相关分子如Arg-1、YM-1以及Fizz的增加程度不如SR-A+/+小鼠明显,提示SR-A缺失引起的AngⅡ诱导性小鼠血管重构可能主要源自主动脉中层平滑肌细胞的增殖,而且巨噬细胞的极化改变可能参与了这一过程。我们接着用体外分离培养的小鼠原代血管平滑肌细胞开展进一步的试验。有趣的是,当给予AngⅡ刺激时,平滑肌细胞的增殖能力虽明显增强,但在SR-A-/--小鼠和SR-A+/+小鼠之间并无显著差异。如果将原代血管平滑肌细胞与SR-A-/-小鼠原代腹腔巨噬细胞共培养,再给予AngⅡ刺激后,可见平滑肌细胞的增殖水平明显提高。我们的分析结果表明,用AngⅡ处理SR-A-/-小鼠原代腹腔巨噬细胞后,M1型分子如IL-6、TNF-α和iNOS的mRNA表达比野生型原代腹腔巨噬细胞明显增高。如果用TNF-α抑制剂pentoxofylline同时处理SR-A-/-小鼠原代腹腔巨噬细胞,可明显解除其AngⅡ诱导性促平滑肌细胞增殖作用。上述结果说明,敲除巨噬细胞SR-A基因后,可能上调M1型相关分子的表达,从而促进AngⅡ诱导的平滑肌细胞增殖作用。SR-A在巨噬细胞极化中的作用还得到了体内和体外实验的进一步证实。我们发现,敲除SR-A基因能促进LPS诱导的M1型巨噬细胞极化,抑制IL-4诱导的M2型巨噬细胞极化。为了最后确认巨噬细胞SR-A对AngⅡ诱导的高血压血管重构的作用,我们还对SR-AA+/+小鼠施行致死剂量的放射线照射,以灭活全部的SR-AA+/+骨髓细胞,随后对其回输SR-A-/-小鼠骨髓细胞,同时回输SR-A+/+小鼠骨髓细胞作为对照,观察血管重构的改变。结果发现,AngⅡ给药后两组小鼠的尾动脉收缩压升高水平差异不明显,但是回输SR-A-/-骨髓细胞的SR-A+/+小鼠血管重构明显增加。这就证明,巨噬细胞特异性的SR-A缺失能够促进AngⅡ诱导的小鼠血管重构。总之,本课题研究首次发现,SR-A对于AngⅡ诱导性小鼠高血压血管重构具有抑制作用,其可能机制为：SR-A能够阻止浸润至血管壁的巨噬细胞向M1亚型分化,减少细胞分泌IL-6、TNF-α和iNOS等促炎症因子,抑制血管平滑肌细胞增殖与肥厚,从而减缓AngⅡ诱导的高血压血管重构。我们的研究结果揭示,增强SR-A途径活性,有望成为防止高血压血管重构以及减轻心、脑、肾等靶器官损害的新选择。