作为世界上最古老的医药—基于砷的医药起源于2400多年前的我国和希腊。至今,在我国某些传统中医药中还保留有砷化物作为方剂中的关键成分。特别是近三十多年来,我国的学者用三氧化二砷治疗急性粒细胞白血病达到极高的缓解和治愈率,重新引起了人们对砷基药物的研究兴趣和热情。砷是周期表中第四周期第VA族的一种半金属元素,它的化合物大多数具有较高的毒性和生物活性。开展对砷化物的毒性、毒理和生物活性研究,理解和阐明砷的生物效应和行为机理。有助于人们避其害,扬其利；避其毒,用于药；更好地为人类服务。我国是砷资源大国,探明的砷储量居世界首位。严谨、高效和科学地开发与利用我国的砷资源,降低砷暴露的危害,修复和保护好环境,需要我们开展对砷的生物效应的深入研究。从近年来国内外报道的相关文献看,最多的是关于砷暴露和砷的环境效应。砷作为药物特别是作为抗癌药物的报道,主要集中在对三氧化二砷的研究。对有机胂作为药物的研究和报道相对很少。有机胂是分子中包含As-C键的有机半金属化合物。有机胂比无机砷有较低的毒性、较低的砷元素净含量和较好的膜透过性,对有机胂的结构设计和修饰更灵活。本文设计合成了一系列有机胂小分子：砷(Ⅲ)西弗碱及砷(Ⅲ)吖啶衍生物。研究了这些有机胂对原核细胞大肠杆菌,白色链珠菌生长代谢的抑制活性。研究了它们对人肺腺癌细胞A549的抗增殖活性。砷的高毒性和生物活性主要表现在它们对一些酶的强力抑制。所以,也研究了合成的胂化物小分子与生物大分子血清蛋白的相互作用。本论文主要研究内容如下：第一章：对砷的自然存在与分布,砷医药的历史,砷治疗急性早幼粒细胞白血病的成功应用和砷的生物效应与作用机理,做了比较全面的介绍。综述了有机胂用于抗菌、抗癌试剂的研究进展。阐述了本论文的选题思路及创新点。第二章：以无毒、价廉和易得的砷化物对氨基苯肿酸为原料,设计合成了一系列砷(Ⅲ)西弗碱及其吖啶衍生物。通过合成实验实现了As-C键的形成和As(V)到As(Ⅲ)的转化,建立了合成砷(Ⅲ)西弗碱及其吖啶衍生物的方便方法。目标化合物的结构和性质通过熔点测定、元素分析、IR、MS、1HNM、13CNMR进行了表征,确定了它们的结构。通过合成条件包括溶剂、催化剂、反应时间和反应温度的选择与控制,获得了较高的产率。第三章：通过微量热方法,研究了合成的砷(Ⅲ)西弗碱和吖啶衍生物对原核细胞大肠杆菌(CCTCC AB91112)、大肠杆菌(ATCC25922)和白色念珠菌(ATCC64550)生长代谢抑制的活性。实验结果表明设计合成的砷(Ⅲ)西弗碱：2a、2b、2c、2d、2e、3a、4a和5a都具有强的抗菌活性。半抑制浓度IC50都在μM范围。它们中大多数对细菌的延迟期有强的抑制活性。通过比较研究证明了,砷(Ⅲ)比砷(Ⅴ)的抗菌活性高；有机胂比无机砷的抗菌活性高。第四章：通过细胞毒性试验、单层细胞染色和荧光共聚焦显微观察成像初步研究了合成的砷(Ⅲ)西弗碱和吖啶衍生物对人肺腺癌A549细胞的体外抗增殖活性。结果表明,这些有机胂化物对A549细胞的生长代谢表现出有意义的抗增殖活性和细胞毒性。并遵循剂量依赖性模式,随着用药剂量的增加,细胞的活力迅速降低。细胞活力—药物浓度响应关系遵循非线性的波尔茨曼和指数一级衰减函数规律。它们对A549细胞的半抑制浓度在1×10-6M范围。其中2b和3a具有最低的IC50分别为0.176和0.202gM,表现出最强的抑制活性。这些药物靶向线粒体,使线粒体的膜电位下降和极性降低,导致细胞凋亡或坏死。第五章：为了从分子水平理解合成的砷化物的细胞毒性和行为机理,通过荧光、紫外和圆二色光谱法和分子模拟等方法,研究了合成的有机胂小分子与生物大分子血清蛋白的结合作用。结果表明它们对血清蛋白内源性荧光的猝灭机理是以形成基态复合物引起的静态猝灭机理为主。这些含砷小分子有共同的结构特点：具有憎水的芳环,芳环上有多个氢键受体和给体。所以2a和2b与血清蛋白的结合模式主要是范德华力和氢键的形成,而5a与血清蛋白的结合模式主要是静电相互作用。各种实验结果都与有机胂的结构特点相吻合。小分子与蛋白质在1：1的化学计量比左右时,作用位点都在血清蛋白的Ⅱ A域的Sudlow’s SiteⅠ。结合常数在1×104数量级,说明HSA和BSA对这些含砷小分子在可逆的结合过程中具有中等偏高的结合和输送能力。结合作用的自由能变(△G)和焓变(△H)都为负值,说明它们形成基态复合物的作用是热力学有利的自发过程,是被焓驱动的。SPAO与HSA和BIPA与BSA结合作用是熵减少过程,△S为负值,而OAPA与HSA结合作用是熵增加的过程,△S为正值。熵减少过程主要是由于小分子胂与蛋白的结合,破坏了蛋白质固有的氢键网络,导致小分子结合处氨基酸残基水和作用的增加。这种作用对结合反应负的焓变和负的熵变有贡献。而熵增加的过程,主要是由于小分子胂的结合导致蛋白质多肽链的去折叠,有序性减少,这个过程主要是熵驱动的。这些小分子与蛋白质的结合改变了蛋白质的构象,导致蛋白质的活性和功能的丧失。这可能是砷化物对酶的强烈抑制而表现出高毒性分子机理的一个重要因素。