【摘 要】
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研究背景:恶性肿瘤严重危害人类健康,且死亡率居各种类疾病首位。胃癌的高发病率和高死亡率对公众健康造成重大威胁。在中国大多数胃癌发现时已是中晚期,治疗选择有限,预后差,它的预后生物标志物仍需要进一步探索。肿瘤的快速生长需要机体营养的支持,大量的能量消耗对机体代谢产生巨大影响。嘌呤代谢是生物代谢重要的组成部分,通过对嘌呤代谢的研究可以有助于更深入地理解致病机制,发现生物标志物。本研究从代谢入手,通过研
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研究背景:恶性肿瘤严重危害人类健康,且死亡率居各种类疾病首位。胃癌的高发病率和高死亡率对公众健康造成重大威胁。在中国大多数胃癌发现时已是中晚期,治疗选择有限,预后差,它的预后生物标志物仍需要进一步探索。肿瘤的快速生长需要机体营养的支持,大量的能量消耗对机体代谢产生巨大影响。嘌呤代谢是生物代谢重要的组成部分,通过对嘌呤代谢的研究可以有助于更深入地理解致病机制,发现生物标志物。本研究从代谢入手,通过研究肿瘤代谢失调来探索新的生物标志物以及治疗靶点,筛选嘌呤代谢通路的差异基因,寻找胃癌的预测性标志物。研究方法:本研究采用转录组学技术对收集的91例患者的胃癌组织和相应的30例癌旁组织进行RNA测序分析基因的表达量。并且关联京都基因与基因组百科全书数据库（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）富集分析然后筛选胃癌嘌呤代谢通路中的差异表达基因（Differential genes,DEGs）。利用Kaplan-Meier进行预后分析,COX回归分析筛选影响胃癌预后的基因,并尝试构建胃癌预后预测列线图。通过KEGG数据库分析嘌呤通路,探究差异基因在嘌呤代谢中的作用。利用STRING数据库研究了DEGs在胃癌患者中的差异表达和潜在性的相互作用,再通过Kaplan-Meier plotter数据库进行预后分析,验证嘌呤代谢相关基因与预后的相关性。结果:通过KEGG数据库富集分析发现在嘌呤代谢通路上有85个基因富集,筛选发现了25个嘌呤代谢通路差异表达基因。进一步检测到与胃癌预后密切相关的4个差异基因,分别是腺苷酸环化酶3（Adenylate Cyclase 3,ADCY3）,外核苷三磷酸二磷酸水解酶2（Ectonucleoside Triphosphate Diphosphohydrolase 2,ENTPD2）,核糖核酸还原酶调节亚单位M2（Ribonucleotide Reductase Regulatory Subunit M2,RRM2）,磷酸二酯酶9A（Phosphodiesterase 9A,PDE9A）。其中:ADCY3（HR:2.45,95%CI:1-6.001）,ENTPD2（HR:4.363,95%CI:1.509-12.613）,RRM2（HR:2.939,95%CI:1.01-8.557）,PDE9A（HR:2.202,95%CI:1.004-4.83）。Kaplan-Meier plotter数据库验证了其与预后的相关性。发现在KEGG通路上,旁支合成二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate,ADP）,环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate,c AMP）,环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate,c GMP）的基因以及DNA合成相关的基因均呈显著上调,水解c GMP的基因则显著下调。通过共表达网络分析我们可以得知差异基因间存在相互作用。结论:本研究发现了ADCY3,ENTPD2,RRM2,PDE9A这四个与嘌呤代谢密切相关的基因与胃癌的预后相关,嘌呤代谢差异基因的高表达预示着胃癌患者的预后不良,可能是胃癌潜在的预后标志物。并且我们发现嘌呤代谢通路的失调可能影响胃癌的进展,嘌呤代谢基因可能通过控制机体的嘌呤代谢从而影响肿瘤的发生发展,揭示了嘌呤相关基因在肿瘤中预测性的潜在意义,这将为胃癌预后标志物的寻找提供可靠的方向,但我们需要进一步的研究来验证我们的发现。
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