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西他列汀是治疗Ⅱ型糖尿病的新药,也是迄今为止第一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂,其商品名为Januvia。西他列汀作用机制不同于以往的口服降糖药,它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力,在血糖升高时增加胰岛素的分泌。当血糖升高时(如进食后),机体胃肠内分泌细胞会分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP) 2种肠促胰岛素,它们能促进胰岛β细胞分泌胰岛素,从而控制血糖的升高。是一种安全、有效、市场前景良好的治疗Ⅱ型糖尿病的口服药物。本文针对西他列汀的合成方法进行了研究与改进,采用两种国内外未曾报道的合成方法成功的合成了西他列汀磷酸盐。3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐是合成西他列汀的重要中间体。本研究以2-氯吡嗪为原料,与水合肼发生亲核取代反应生成2-肼基吡嗪(1),通过三氟乙酸酐的酰基化后脱水关环生成3-(三氟甲基)- 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(2),然后Pd/C作为催化剂加氢得中间体3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐(3)。考察了水合肼的量对反应转化率的影响,改变后处理的方法,使得产品收率从文献值的26%提高到39.8%。采用化学拆分法和β-羰基还原法对西他列汀的合成进行了研究。以2.4.5-三氟苯乙酸为原料与丙二酸亚异丙酯反应得5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(4),然后与(3)缩合得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮(5)。再与醋酸铵反应并经NaBH4还原得外消旋体(7),(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸拆分后与磷酸反应生成西他列汀磷酸盐(8)。考察了用NaBH4还原4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-烯胺(6)得外消旋西他列汀(7)时,辅助添加剂对还原转化率的影响。在拆分剂的选择上,对比了(-)-L-酒石酸与(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸两种拆分剂对产品ee值的影响,最终得到了手性纯度为96%以上的R型西他列汀与手性纯度为90%的S型西他列汀。以4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮(5)为起始原料,经手性催化剂RuCl2(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]不对称氢化还原得β-羟基酰胺(9) ((2S)-羟基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷),然后与甲基磺酰氯反应生成甲基磺酸酯(10) ((S)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-基-甲基磺酸酯),氨化后与磷酸生成西他列汀磷酸盐(8)。其中β-羟基酰胺(9)与甲基磺酸酯(10)是两种全新的化合物,且甲基磺酸酯(10)结构通过1H NMR谱确定。