目的：中医的观点认为动脉粥样硬化是因毒邪所致，“外毒入侵，内毒化生”，导致脏腑功能失调，成痰、成瘀，促进动脉粥样斑块形成，应用清热解毒的中药可用于动脉粥样硬化的防治。青蒿为我国传统清热解毒药，青蒿中主要活性成分青蒿素及其衍生物青蒿琥酯具有多种抗炎免疫的作用，切合动脉粥样硬化形成机制——炎症反应学说的治疗方针。综合青蒿的功效及青蒿琥酯现代药理结果，我们认为作为传统的抗疟疾药物青蒿琥酯具有降脂和抗动脉粥样硬化的作用，但该方面的研究报道较少，特别是未见整体动物研究结果。本文的目的是研究青蒿琥酯作为降脂辅助用药的作用和机制。方法：本课题中我们应用大鼠高脂模型、金黄地鼠高脂模型和家兔动脉粥样硬化模型、apoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型4种动物模型，评价了青蒿琥酯单用及与他药合用降血脂及抗动脉粥样硬化的作用，并利用功能基因组芯片技术、Western-blot技术研究了其对与动脉粥样硬化形成相关的基因和蛋白的影响，探讨了其作用机制。结果：青蒿琥酯可降低高脂大鼠血清中甘油三酯的含量，但对胆固醇的含量无显著性影响。与熊果酸合用后不仅可降低血清中的胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，对肝脏中的脂质也有降低作用。在高脂饲料诱导的家兔高血脂模型中，青蒿琥酯可使血中胆固醇含量下降47%，甘油三酯含量下降63%，在降低低密度脂蛋白的同时升高高密度脂蛋白的含量。而青蒿琥酯和熊果酸联用后表现出了更佳的治疗效果，不仅优于青蒿琥酯和熊果酸单用，且高剂量优于阳性对照药阿托伐他汀。青蒿琥酯可减轻家兔肝脏脂肪病变的程度，减少主动脉粥样斑块的面积，与熊果酸联用后可达到预防脂肪肝和动脉粥样硬化发生的效果。同样，在apoE敲除小鼠模型中，青蒿琥酯也可降低血清中的总胆固醇和甘油三酯，主动脉整体油红染色和主动脉横切面油红染色结果均表明青蒿琥酯可减少动脉粥样斑块的面积，青蒿琥酯与阿托伐他汀联用后效果更佳，而相同剂量下的阿托伐他汀单用却对血清中胆固醇的含量无影响。青蒿琥酯降血脂的作用在叙利亚金黄地鼠高脂模型中同样得到证实，青蒿琥酯和熊果酸联用，青蒿琥酯和阿托伐他汀联用均表现出优于单独使用的效果。阿托伐他汀可导致金黄地鼠血清中丙氨酸基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）比值的升高，表现出一定的肝损伤毒性，与青蒿琥酯联用后AST/ALT比值显著下降，显示其对肝脏的毒性减少。青蒿琥酯单用及青蒿琥酯与熊果酸联用则均未表现出明显的肝脏毒性。ApoE敲除小鼠主动脉功能基因芯片结果显示，青蒿琥酯组与模型组比较apoA-I基因上调了4.98倍，apoA-I为HDL的主要脂蛋白，参与胆固醇的逆转运，有助于减少动脉粥样斑块。IL5上调了4倍，Itgax下调了4.2倍，Vwf和Tnc下调了3倍，这些基因涉及免疫调节、粘附因子和细胞因子，其变化趋势均有利于防治动脉粥样硬化。青蒿琥酯与阿托伐他汀合用不仅可发挥两药各自的优势，如青蒿琥酯升高apoA-I的作用，阿托伐他汀降低Ifng的作用，而且合用后上调了KLF2基因3倍，该转录因子控制了多个内皮血管保护基因的表达，青蒿琥酯和阿托伐他汀单用对该基因的表达均无影响。青蒿琥酯可上调家兔肝脏中apoA-I基因的表达，熊果酸可上调家兔肝脏中PPAR-α基因的表达，只有两者合用时才能上调LDLR并且下调SREBP1，这两个基因分别与胆固醇的代谢和合成相关，该结果也与各药降血脂效果相吻合。青蒿琥酯上调apoA-I的作用在家兔肝脏的蛋白表达水平上也得到证实，和基因表达情况相同，且只有青蒿琥酯和熊果酸合用才可以上调肝脏中LDLR蛋白的表达。结论：青蒿琥酯在多种高血脂和动脉粥样硬化模型中均有降低血脂和预防动脉粥样斑块形成的作用，其作用机制与该类化合物已被报道的抗炎免疫作用有关。ApoA-I和KLF2是在本研究中发现的青蒿琥酯新的作用靶点，它们分别与脂代谢和血管内皮细胞保护相关。青蒿琥酯与其他降脂药如熊果酸或阿托伐他汀合用，表现出更优的降脂和抗动脉粥样硬化效果，是由于发挥了两种不同机制药物的各自优势，而且两药的合用影响了新的作用靶点，如青蒿琥酯和阿托伐他汀合用后可上调KLF2基因的表达。KLF2具有保护血管内皮，抗炎症反应，抗血栓形成及抗氧化等功能，是抗动脉粥样硬化的新靶点。因此，药效学和分子机制研究的结果均证明青蒿琥酯具备成为一种新的降脂辅助药物的潜力。