【摘 要】
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邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是目前最常见的环境污染物之一,其大量生产并被应用于各种塑料制品,同时易从塑料产品中渗出。本研究从DEHP作为公认的环境内分泌干扰物出发,基于超高效液相色谱——四极杆飞行时间质谱联用技术的非靶向代谢组学技术,从肠道代谢角度探究DEHP对宿主胆固醇代谢的影响,为防护和诊疗环境内分泌干扰物引起的代谢疾病提供理论基础和新思路。方法:以0.5 mg/（kg·d）DE
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邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是目前最常见的环境污染物之一,其大量生产并被应用于各种塑料制品,同时易从塑料产品中渗出。本研究从DEHP作为公认的环境内分泌干扰物出发,基于超高效液相色谱——四极杆飞行时间质谱联用技术的非靶向代谢组学技术,从肠道代谢角度探究DEHP对宿主胆固醇代谢的影响,为防护和诊疗环境内分泌干扰物引起的代谢疾病提供理论基础和新思路。方法:以0.5 mg/（kg·d）DEHP剂量对SD大鼠进行连续灌胃染毒,23周后测定DEHP长期暴露后对大鼠体重和肝脏重量的影响,并使用试剂盒从血清样品中测量脂质相关指标,包括高密度和低密度脂蛋白,总甘油三脂和总胆固醇。之后,对染毒组（D0.5）和对照组（D0）盲肠组织进行LC-MS非靶向代谢组学检测分析,鉴定DEHP长期暴露后不同处理组大鼠肠道与胆固醇代谢相关的差异代谢物。最后,利用荧光定量PCR和免疫蛋白印迹技术对与差异代谢物调控相关的基因和蛋白进行验证。结果:1.染毒组大鼠的平均体重与对照组相比无明显差异,但是肝脏重量显著增加（P<0.05）。肝脏切片的苏木精-伊红染色法染色显示,与对照组相比,DEHP染毒的大鼠肝脏中脂质的积累增加。2.与对照组相比,染毒组大鼠血清总胆固醇和低密度脂蛋白显著增高（P<0.05）。3.盲肠组织的非靶向代谢组学结果共鉴定出5种代谢物,PCA分析显示,两组样品之间的代谢物水平差异显著,其中,与对照组相比,染毒组有3种代谢物（胆酸、脱氧胆酸、石胆酸）含量增加,2种代谢物（牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸）含量降低;在差异代谢物中,染毒组和对照组大鼠之间胆汁酸组成明显不同,其中与胆固醇代谢相关的“初级胆汁酸生物合成”是富集差异调节代谢产物最多的途径之一。4.针对胆固醇代谢相关基因表达水平的验证结果显示,DEHP长期暴露后,大鼠肝脏胆汁酸合成的限速酶CYP7A1的m RNA和蛋白表达水平显著下降（P<0.05）;小肠成纤维细胞生长因子15（FGF15）和法呢醇受体（FXR）的m RNA和蛋白表达水平均显著升高（P<0.05）。结论:DEHP长期暴露能够影响大鼠肠道的胆固醇代谢,并激活肠道中的FXR,进一步诱导FGF15的表达而抑制肝脏中的CYP7A1,使胆汁酸合成受抑制,从而造成大鼠胆固醇代谢失衡。
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