皮肤黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤,近年来发病率和死亡率呈逐年上升趋势,常用的口服给药和注射给药等化疗方式在中长期治疗中表现较差,因为口服给药或注射给药当药物浓度达到治疗窗口意味着较高暴露浓度和全身毒性,化疗较强的副作用不仅降低了患者的依从性,其耐药性问题也严重影响了治疗效果。白藜芦醇,是虎杖等中药的有效成分,它对黑色素瘤、皮肤癌、结肠癌等肿瘤细胞具有显著的抑制作用。此外,氟尿嘧啶是另一种临床常用的抗肿瘤药物,其对黑色素瘤也具有较高的抑制效果。白藜芦醇对黑色素瘤细胞有较好的抑制作用,而且脂溶性较好,但是水溶解度低导致其在应用时生物利用度较低。氟尿嘧啶通过阻止DNA的合成在治疗皮肤癌方面表现出很强的疗效,但较短的药物半衰期使其在临床应用时具有代谢快、生物利用度差等问题。氟尿嘧啶与白藜芦醇联合给药,可以促进氟尿嘧啶的抗肿瘤活性,通过介导的黑色素瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期s期、抗增殖等多种途径协同治疗皮肤黑色素瘤。药物的低溶解度问题,不仅严重降低了口服生物利用度,也导致了静脉注射给药效果较差,不良反应率高,且过量给药存在严重的全身毒性问题,这些缺点共同导致了服药疲劳和治疗依从性差。通过可溶性微针透皮递送的方式将两种经皮给药较为困难的药物递送至真皮层,实现在不伤害皮肤条件下的高效精准靶向递送。本文首先建立氟尿嘧啶和白藜芦醇的分析学方法。利用紫外全波长扫描得到白藜芦醇和氟尿嘧啶和最大吸收波长为307 nm和266 nm,建立两种药物的标准曲线,结果显示白藜芦醇在2-10μg/m L,氟尿嘧啶在1-15μg/m L浓度范围内吸光度与浓度的线性关系良好。日间、日内和回收率测试中RSD均小于4%符合方法学要求。完成了白藜芦醇和氟尿嘧啶的处方前研究。本研究利用抗溶剂法得到白藜芦醇纳米混悬剂,设计正交实验以粒径和分散指数为结果优化工艺,得到最有工艺为药物浓度（4 mg/m L）,稳定剂浓度（1.25mg/m L）。最优处方中纳米晶的粒径为140±6 nm,多分散指数为0.093±0.026。本文使用喷雾干燥和冷冻干燥方式固化白藜芦醇纳米混悬剂,使用扫描电子显微镜和X射线衍射扫描测试固化干粉的形貌和晶型,并进行体外溶出测试。结果显示喷雾干燥的干粉呈现类球状并且为无定形态,粒径在2-5μm,溶出测试中药物干粉比原料药的溶解度提高30倍,溶出速率提高15倍。利用水溶液包合法,制备了氟尿嘧啶@羟丙基β环糊精包合物,通过冷冻干燥得到了包合物干粉,改善其在中性溶液中难溶和半衰期较短的缺点。白藜芦醇原料药在水中的溶解度较小仅为4.24%。白藜芦醇纳米晶在2h内累计释放超过70%,药物粉末为无定形态,溶出速率也有较大的提升。通过傅里叶红外、核磁氢谱、X射线衍射扫描进行了包合物的验证,在包合物中氟尿嘧啶的特征峰已经完全消失,只显示出羟丙基β环糊精的特征峰。测试结果显示,成功制得氟尿嘧啶@羟丙基β环糊精包合物,包载率为59.14±1.29%。微针的设计中选择聚乙烯吡咯烷酮加聚乙烯醇两种基质复合,并利用铸模、脱模的方式得到机械强度良好的可溶性,微针能承载的最大作用力为0.83 N。激光共聚焦荧光显微镜显示,白藜芦醇纳米晶和氟尿嘧啶包合物在可溶性微针中分布均匀。力学试验和体内外穿刺试验表明,可溶性微针具有良好的力学性能和插入性能。使用相机观察和皮肤表面失水仪测试微针给药后皮肤的恢复状态实验中,皮肤在给药后360 s后基本恢复原貌,皮肤表面失水在4h后与正常皮肤相同。在Franz扩散池实验中,可溶性微针在12 h时释放了84.13±5.19%的白藜芦醇和90.65±18.23%的氟尿嘧啶,在体内释放了81.24±5.23%的白藜芦醇和72.48±7.82%的氟尿嘧啶。在生物相容性实验中,本文所制备的可溶性微针共递送白藜芦醇纳米晶和氟尿嘧啶包合物给药系统展现出较高的生物安全性。细胞毒性测试中细胞的存活率均在85%以上,且没有发生溶血现象。综上所述,可溶性微针共递送白藜芦醇纳米晶和氟尿嘧啶包合物具有良好的药学和生物学特性,能够实现靶部位的精准透皮给药,在治疗皮肤黑色素瘤方面具有良好的临床应用开发前景。