【摘 要】
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研究背景胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,高级别胶质瘤常常出现复发并且预后极差。尽管贝伐珠单抗已广泛应用于复发性高级别胶质瘤的治疗,但其最佳剂量仍存在争议。研究发现低剂量的贝伐珠单抗可获得与常规剂量相同甚至更优的临床疗效,并可能通过延缓肿瘤缺氧进程,增加药物输送改善患者生存。因此,本课题拟通过荟萃分析、回顾性临床研究及基础实验,系统探讨低剂量贝伐珠单抗在复发性高级别胶质瘤中的疗效。方法第一章:
【基金项目】
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国家自然科学基金（82172671、81972970）； 广东省自然科学基金（2020A1515010186）；
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研究背景胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,高级别胶质瘤常常出现复发并且预后极差。尽管贝伐珠单抗已广泛应用于复发性高级别胶质瘤的治疗,但其最佳剂量仍存在争议。研究发现低剂量的贝伐珠单抗可获得与常规剂量相同甚至更优的临床疗效,并可能通过延缓肿瘤缺氧进程,增加药物输送改善患者生存。因此,本课题拟通过荟萃分析、回顾性临床研究及基础实验,系统探讨低剂量贝伐珠单抗在复发性高级别胶质瘤中的疗效。方法第一章:在PubMed,EMBASE和Cochrane Library电子文献数据库对相关研究进行全面的检索。使用荟萃分析方法,评估数据为纳入人群的总生存期和无进展生存期的风险比。第二章:在电子病历系统中检索本中心接受贝伐珠单抗治疗的复发性胶质母细胞瘤患者。将纳入人群按照贝伐珠单抗使用的中位周剂量分为高剂量组和低剂量组,并进行数据收集及密切随访,评估两组间总生存期和无进展生存期。第三章:构建原位人源性胶质瘤小鼠模型并使用不同剂量的贝伐珠单抗对小鼠进行治疗,通过统计小鼠的生存情况及对小鼠肿瘤组织进行免疫组化、免疫荧光等后续试验,探讨贝伐珠单抗的剂量对小鼠生存及肿瘤细胞增殖、肿瘤区域乏氧、肿瘤血管正常化情况的影响。结果第一章:共有4项研究符合纳入标准,共包含552名患者。对比标准剂量,低剂量贝伐珠单抗有延长复发性高级别胶质瘤患者总生存期的趋势,但差异无统计学意义（HR 0.77;95%可信区间0.53～1.10;P=0.151）;低剂量贝伐珠单抗可使疾病进展风险降低34%,但差异无统计学意义（HR0.66;95%可信区间0.37～1.20;P=0.175）。第二章:本中心共有26例复发性胶质母细胞瘤患者符合纳入标准,中位贝伐珠单抗的平均周剂量为2.6mg/kg/week。根据中位剂量将纳入患者分为低剂量组和高剂量组。低剂量和高剂量贝伐珠单抗组患者的总生存期、无进展生存期相似,P值分别为0.084,0.232。第三章:胶质瘤小鼠模型中,低剂量（5mg/kg）与高剂量（10mg/kg）的贝伐珠单抗,每周两次腹腔注射均可显著降低胶质瘤小鼠模型的肿瘤荧光强度（P＜0.01）,其中低剂量组小鼠的生存有相对延长趋势,但差异无统计学意义。不同剂量的贝伐珠单抗治疗均可抑制胶质瘤肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤血管正常化并缓解肿瘤区域乏氧。结论临床研究表明低剂量和常规剂量的贝伐珠单抗在复发性高级别胶质瘤的治疗中疗效相似。临床前研究表明低剂量与高剂量贝伐珠单抗诱导肿瘤血管正常化的作用相似。在复发性高级别胶质瘤患者中使用低剂量贝伐珠单抗是一种安全且可行的治疗方式。需要前瞻性的随机对照临床试验来进一步验证上述结论。
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