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氧化磷酸化产生线粒体膜电位，用于合成ATP以及驱动线粒体蛋白、代谢物的转运。氧化磷酸化缺陷导致线粒体膜电位下降，抑制线粒体生成和代谢活动，危及细胞存活。一个关键原因是线粒体合成的铁硫簇是很多看家基因的辅因子，铁硫簇合成系统、铁离子的转运依赖于线粒体膜电位。过去多年的研究表明线粒体膜电位下降激活适应性反应，以调整细胞代谢，清除损伤的线粒体，降解不能转运入线粒体的前体蛋白等。但是，针对线粒体膜电位的保护机制研究较少。我们通过分析酵母细胞和小鼠模型的转录组和线粒体蛋白质组的变化，探究细胞在氧化磷酸化缺陷时是如何维持线粒体膜电位的。
我们发现在分别缺失复合物Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和线粒体DNA的酵母细胞中，线粒体膜电位和细胞的增殖速率逐渐降低。通过详尽的组学分析，我们发现随着线粒体膜电位的降低，适应性反应被依次激活:首先，氧化磷酸化复合物亚基在转录水平发生下调，其中ATP合酶抑制蛋白Inh1的下调至关重要;其次，mRNA结合蛋白Puf3发生高度磷酸化，上调数百条编码线粒体蛋白的mRNA，促进线粒体生成，其中膜间隙蛋白转运受体Mia40的上调最为关键;Snf1/AMPK被激活，上调糖酵解，抑制核糖体生成，优化ATP的产生与消耗;最后，当膜电位进一步降低时，胞质分子伴侣的转录发生上调。这些适应性反应通过释放F1-ATPase的活性，促进线粒体生成，增加ATP的供应，共同维持线粒体膜电位，从而维持铁硫簇的合成和细胞增殖。
对于心脏线粒体DNA缺失的Myh6-cre，TfamloxP/loxP小鼠，我们同样发现了糖酵解基因的上调，氧化磷酸化复合物亚基的下调，以及转录后水平介导的线粒体生成。Inh1的同源基因，ATPIF1受转录后水平的调控发生下调。在线粒体DNA缺失的HeLa细胞中敲除ATPIF1可以升高线粒体膜电位，维持细胞的增殖速率。但在Myh6-cre，TfamloxP/loxP小鼠中敲除ATPIF1不能延长寿命。
我们的研究揭示了氧化磷酸化缺陷的细胞会激活适应性反应维持线粒体膜电位，促进线粒体功能的恢复。我们发现的关键基因Inh1、Mia40、Snf1在进化上是保守的，为氧化磷酸化相关疾病的分析提供了线索。
我们发现在分别缺失复合物Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和线粒体DNA的酵母细胞中，线粒体膜电位和细胞的增殖速率逐渐降低。通过详尽的组学分析，我们发现随着线粒体膜电位的降低，适应性反应被依次激活:首先，氧化磷酸化复合物亚基在转录水平发生下调，其中ATP合酶抑制蛋白Inh1的下调至关重要;其次，mRNA结合蛋白Puf3发生高度磷酸化，上调数百条编码线粒体蛋白的mRNA，促进线粒体生成，其中膜间隙蛋白转运受体Mia40的上调最为关键;Snf1/AMPK被激活，上调糖酵解，抑制核糖体生成，优化ATP的产生与消耗;最后，当膜电位进一步降低时，胞质分子伴侣的转录发生上调。这些适应性反应通过释放F1-ATPase的活性，促进线粒体生成，增加ATP的供应，共同维持线粒体膜电位，从而维持铁硫簇的合成和细胞增殖。
对于心脏线粒体DNA缺失的Myh6-cre，TfamloxP/loxP小鼠，我们同样发现了糖酵解基因的上调，氧化磷酸化复合物亚基的下调，以及转录后水平介导的线粒体生成。Inh1的同源基因，ATPIF1受转录后水平的调控发生下调。在线粒体DNA缺失的HeLa细胞中敲除ATPIF1可以升高线粒体膜电位，维持细胞的增殖速率。但在Myh6-cre，TfamloxP/loxP小鼠中敲除ATPIF1不能延长寿命。
我们的研究揭示了氧化磷酸化缺陷的细胞会激活适应性反应维持线粒体膜电位，促进线粒体功能的恢复。我们发现的关键基因Inh1、Mia40、Snf1在进化上是保守的，为氧化磷酸化相关疾病的分析提供了线索。