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第一部分X-连锁显性低磷血症并发甲状旁腺功能亢进症的队列研究[研究目的]X-连锁显性低磷血症（X-linked hypophosphatemia,XLH）是最常见的一类遗传性低磷血症,是由于PHEX基因突变所致血清成纤维生长因子23（FGF23）代谢障碍引起的肾脏磷酸盐消耗性疾病。除外骨骼矿化不良的表现,该病常合并甲状旁腺功能亢进症（Hyperparathyroidism,HPT）,并与疾病不良预后相关。长期磷酸盐治疗甚至出现三发性甲状旁腺功能亢进症,而在未治疗的XLH患者中继发性甲状旁腺功能亢进症（Secondary Hyperparathyroidism,SHPT）也很常见。目前尚缺乏XLH并发HPT的特征的大型队列研究。本研究旨在充分评估中国XLH患者并发HPT的患病率、临床特征,以及探究其发生的相关危险因素。[研究方法]本研究纳入了 2001年到2020年1月于北京协和医院内分泌科诊断为XLH的患者,筛选有我院初诊的血清甲状旁腺素（PTH）和血钙（Ca）数据的患者共165例,分为成人组（≥18岁）和非成人组（<18岁）。收集患者的病史、用药情况、生化指标、肾脏B超等临床资料,部分成人患者进行HR-pQCT检查。按照患者初次就诊时的PTH水平,分为HPT组和非甲状旁腺功能亢进组（Hyperparathyroidism,NHPT）组和是否接受传统治疗分为治疗和非治疗组。比较HPT组和NHPT组患者临床特征,包括生化特征,肾脏钙化、骨骼微结构改变等。综合分析传统治疗、生化标志物、Phex突变类型等对发生HPT的影响。[研究结果]1、XLH队列一般资料:基于165例XLH研究队列（男性:女性约1:2,成人组79例,非成人组86例）。本研究发现本中心XLH患者中的HPT患病率为62.4%（103/165）,有1.2%（3/165）的患者符合三发性甲状旁腺功能亢进症,均为非成人患者。成人组患者中有70.9%（56/79）并发甲状旁腺功能亢进症,均为SHPT,非成人组患者有52.3%（45/86）并发SHPT,成人比例高于儿童。全部患者的PTH中位数为76.4pg/ml（51.5,115.0）。非治疗组与治疗组各有63.4%（45/71）和61.7%（58/94）的患者并发 HPT。2、HPT组与NHPT组比较:HPT组既往接受中性磷治疗的比例更高（68.2%vs 48.1%,P=0.02）,治疗时间更长[NHPT组0（0,18）年vs HPT组0（0,25）年,P=0.006];血钙水平中位数更低（2.31mmol/Lvs2.3 7mmol/L,P=0.011）;血磷水平中位在两组间无统计学差异（成人 0.65mmol/Lvs 0.60mmol/L,P=0.777,儿童 0.80 vs 0.78mmol/L,P=0.842）,25OHD水平水平更低（17.5ng/ml vs 28.0ng/ml,P<0.0001）;FGF23中位水平在HPT组更低,但两组间无统计学差异（117.95pg/ml vs 95.39pg/ml,P=0.524）。3、HPT组与NHPT组比较:HPT组和NHPT组发生肾脏钙化的比例无差异（17.9%vs 22.6%）。成人HPT组桡骨远端的骨小梁数目更低（0.83±0.16 mm-1 vs 1.14±0.24 mm-1,P=0.002）,骨小梁分离度更高（1.24±0.24mmvs0.89±0.19mm,P=0.002）,骨小梁的不均一性更高（0.60±0.14vs0.39±0.10,P=0.001）,胫骨远端骨微结构参数在两组间均无统计学差异。HPT组的肾脏钙化比例相比NHPT组未见差异（17.9%vs22.6%,P>0.05）。PTH水平与骨骼微结构的相关分析,校正性别、年龄、BMI之后,在桡骨远端,PTH水平与小梁骨骨密度呈负相关（r=-0.637,P=0.006）,与骨小梁体积分数呈负相关（r=-0.569,P=0.017）,与骨小梁数目呈负相关（r=-0.743,P=0.001）,与骨小梁分离度呈正相关（r=0.686,P=0.002）,与骨小梁不均一性呈正相关（r=0.766,P<0.0001）;在胫骨远端,PTH水平与骨小梁数目呈负相关（r=-0.521,P=0.039）。4、PTH与钙磷代谢标志物相关性分析:校正年龄、性别后,所有人群、非治疗组中,PTH水平与25OHD水平呈负相关（r=-0.418,P=0.009;r=-0.421,P=0.001）;非治疗组与血磷水平呈负相关（r=-0.222,P=0.032）,校正年龄、性别后两者无相关性;校正年龄、性别后,非治疗组中,PTH与1,25（OH）2D水平呈正相关（r=0.402,P=0.004）,治疗组中两者呈负相关（r=-0.385,P=0.025）。整体分析和亚组分析中,PTH与FGF23、血钙水平均无关。5、传统药物治疗剂量对诊断HPT的价值:骨化三醇治疗剂量对预测治疗1年时发生 HPT 的 AUC 为 0.705（95%CI 0.532-0.877,P=0.035）,预测 HPT 发生的最佳临界点为≤23.55ng/kg/d（敏感性72.7%,特异性74.0%）。6、XLH患者发生HPT的危险因素分析:在治疗组,是否发生HPT与中性磷治疗总时间（r=0.247,P=0.006）相关,与性别、Phex基因突变类型无关。二元Logistics回归分析,单因素模型中,年龄每增加1岁,发生HPT的OR值为1.026（95%置信区间1.001-1.052,P=0.038）;多因素模型中,中性磷治疗时间与年龄比例在0.304～0.635 时,发生 HPT 的 OR 值为 14.028（95%置信区间 1.032-190.66,P=0.047）,25（OH）D水平在 17.5ng/ml 以上时,发生 HPT 的 OR 值为 0.154（95%置信区间 0.026-0.924,P=0.041）。[研究结论]本研究首次开展中国XLH患者并发HPT的队列研究,是中国首个也是目前国、内外针对该问题最大的队列研究。发现我国XLH患者并发HPT比例较高。PTH升高未增加肾脏钙化风险,但成人患者骨小梁有明显损伤。非治疗组患者HPT发生的可能与XLH患者的FGF23-1,25（OH）2D-PTH之间的异常调节有关。治疗组患者HPT的发生与磷酸盐治疗时间与骨化三醇剂量不足相关,改善25OHD水平可以降低发生HPT的风险。第二部分 高、低剂量骨化三醇联合中性磷治疗XLH儿童的前瞻性研究[研究目的]X-连锁显性低血磷性佝偻病是一种罕见的遗传性肾脏磷酸盐消耗而导致的骨骼矿化异常疾病。骨化三醇联合中性磷的传统药物治疗方法已被应用数十年,且仍为中国及多数发展中国家的治疗首选。尚缺乏随机对照研究探索骨化三醇的最佳治疗剂量。本研究的目的及探索不同剂量骨化三醇治疗X连锁显性低血磷性佝偻病有效性和安全性,为临床治疗提供有力证据支持。[研究方法]采用单中心、开放标签、随机对照、前瞻性的研究方法。对在2017年7月到2018年1月期间在北京协和医院内分泌科就诊的儿童XLH患者进行筛选,共有68例例符合纳入标准,随机分为高剂量骨化三醇和低剂量骨化三醇两组。两组均采用30mg/kg/d剂量,高剂量组骨化三醇剂量为40ng/kg/d（最小剂量0.25ug/d,最大剂量1.0ug/d）,低剂量组给予骨化三醇剂量为20ng/kg/d（最小剂量0.125ug/d,最大剂量0.5ug/d）。中性磷溶液采用我院配方,将Na2HPO4（29g）和KH2PO4（6.4g）粉末溶于1000ml蒸馏水,元素磷含量为779mg/dl。根据随诊的佝偻病评分（RSS）、ALP、PTH和肾脏钙化情况进行剂量滴定法调整分组。临床观察周期24个月,随访5次。主要终点指标为第12个月和第24个月的Thacher佝偻病总分（RSS）较基线值的变化,次要结局指标为碱性磷酸酶变化,血磷、身高Z评分、骨痛VAS评分、牙龈脓肿变化等。安全性终点指标为血钙、24小时尿钙、肾脏钙化和甲状旁腺素水平等。本研究已获得伦理批准并注册。[研究结果]1、共有65例患者（高剂量组35例,低剂量组30例）纳入改良ITT分析（mITT）。两组患儿平均年龄6.12±2.83,基线Thacher评分5.61（2.5,10.0）,身高Z评分-2.065±1.05,血磷水平（中位数0.83mmol/L）、碱性磷酸酶水平（中位数537.95U/L）。高剂量组有1人调整为低剂量组,低剂量组有5人调整为高剂量组。最终有53人（高剂量33人,低剂量20人）完成24个月的研究纳入PP分析。2、治疗有效性:高剂量组治疗第12个月Thacher佝偻病评分的平均分较基线下降较低剂量组更明显（高剂量组vs低剂量组,平均分下降数值1.04vs0.17,平均值差值0.87,P=0.049）和24个月Thacher佝偻病评分较基线下降较低剂量组更明显（高剂量组vs低剂量组,平均分下降数1.82vs0.58,平均值差值1.24,P=0.011）。治疗第24个月,两个组患者的身高Z评分相比基线均有显著升高（低剂量组-1.92±0.94vs-2.14±1.05,P=0.021;高剂量组-1.96±1.04vs-2.17±1.03,P=0.002）,高剂量组身高Z评分较治疗第12个月也有显著改善（-1.96±1.04 vs-2.11±1.06,P=0.017）,组间比较无显著差异;治疗6个月开始至研究结束,高剂量组ALP水平显著低于低剂量组;治疗后两个组血磷均较基线呈上升趋势,治疗24个月时相比基线两组均有统计学差异高剂量组:0.93（0.77,1.24）vs0.83（0.56,1.44）,P=0.001;低剂量组 0.83（0.75,1.28）vs 0.83（0.59,1.24）,P=0.013),组间比较无显著差异;两组骨痛VAS评分和牙龈脓肿发生频率均有一定程度改善但无显著差异。3、治疗安全性:两组血钙随访期间无显著差异,高剂量组第24个月的24小时尿钙高于低剂量组（中位水平2.36mg/kg/24h vs 1.04mg/kg/24h,P=0.016）,但未超出正常值范围;治疗随访期间,高剂量组发生继发性HPT 比例显著低于低剂量组（高剂量组vs低剂量组,20.0%vs30.0%,P<0.0001）。两个剂量组治疗过程中出现肾脏钙化的患者比例无显著差异（高剂量组vs低剂量组:17.7%vs16.7%,P=0.540）。[研究结论]骨化三醇加中性磷治疗对中国儿童XLH患者整体安全有效。相比骨化三醇低剂量组（20ng/kg/d）,高剂量组（40ng/kg/d）的更为有效,同时安全性良好。据此,本研究推荐使用高剂量骨化三醇联合中性磷合剂治疗儿童XLH。