论文部分内容阅读
乳腺癌作为目前女性恶性肿瘤中发病率首位,死亡率第二位的疾病,严重威胁着广大女性的健康。尽管对癌症的研究已经取得了十分可观的成就,实现三阴性乳腺癌的靶向治疗仍然是目前的治疗难点。目前三阴性乳腺癌的临床治疗主要依赖化疗药物,但化疗对身体的毒副作用较大,且肿瘤细胞极易产生耐药性、治疗后易复发、易转移,研发一种新型的三阴性乳腺癌靶向治疗体系迫在眉睫。
间充质干细胞具有自发在肿瘤部位迁移的能力,通过CXCR-4受体与肿瘤部位的SDF-1结合实现迁移。有研究表明氧化铁纳米颗粒可以促进间充质干细胞中CXCR-4的表达,进而促进其迁移能力,使纳米药物能够在肿瘤中分布均匀。为降低化疗药物的使用剂量,取得更好的治疗效果。本课题采用间充质干细作为纳米药物靶向载体,结合化疗与光热协同的方式进行治疗,通过光热的方式同时实现药物的可控释放,显著降低了化疗药物的使用剂量,肿瘤的复发情况也得到了很好的抑制。由于尾静脉注射所用纳米药物的剂量较大,且纳米药物在很多部位都有非特异性富集,但瘤内局部注射材料的分散性无法得到保证,使用间充质干细胞作为智能载体可以解决这一瓶颈。
本课题构建以金纳米棒作为光热制剂,以磁性纳米粒子作为金棒的组装模板和铁元素的供体,用脂质体包裹进行阿霉素的载带,实现了在利用间充质干细胞迁移能力的同时对其进行迁移和药物控释双重调控,并用光声成像对纳米药物的瘤内分布进行监控,在细胞水平上对复合体系的治疗机制进行了一些探索,并在在体实验中取得了显著的治疗效果并有效降低了癌症的复发率。
课题主要研究内容如下:
一.本课题构建了一种以磁珠/金纳米棒的核/壳组装结构,通过不同表面修饰、颗粒尺寸等的尝试,制备出了稳定、均一的自组装结构,且具有优异的光热能力。使用脂质体的包裹的方式进行化疗药阿霉素的负载,并通过光热的方法进行可控释药;
二.使用间充质干细胞对复合粒子进行载带,证明除该复合粒子不影响干细胞的活性和干性外,还可以作为铁元素的供体,上调干细胞表面趋化因子CXCR-4的表达,对干细胞的归巢进行外源调控;
三.细胞实验取得了较好的治疗效果,并对干细胞金磁复合体系的协同治疗机理进行了一系列的探索,首先在细胞水平上证明了热疗对化疗的增敏作用:激光可以对复合体系的药物释放进行调控,阿霉素在光照后可以从细胞溶酶体中逃逸,进入细胞核,从而更好的发挥化疗药物的毒性;随后,使用WesternBlot的方法对化疗对热疗的增敏作用进行了研究,发现在加入了化疗药物后细胞的热激蛋白HSP70的表达收到了显著的抑制,从而增加细胞的热敏感性;
四.在间充质干细胞复合体系与肿瘤细胞共培养的过程中发现,间充质干细胞会自发的将内吞进去的复合粒子通过细胞外囊泡的形式排出,并且包裹有复合粒子的细胞外囊泡会被肿瘤细胞二次内吞,而且这个过程可以受到外加激光的调控;
五.通过光声成像对复合粒子在肿瘤内的分布进行监控,发现间充质干细胞能够有效促进纳米粒子在肿瘤内的分布,在动物实验中取得了显著的治疗效果,并且有效降低了肿瘤的复发率。
间充质干细胞具有自发在肿瘤部位迁移的能力,通过CXCR-4受体与肿瘤部位的SDF-1结合实现迁移。有研究表明氧化铁纳米颗粒可以促进间充质干细胞中CXCR-4的表达,进而促进其迁移能力,使纳米药物能够在肿瘤中分布均匀。为降低化疗药物的使用剂量,取得更好的治疗效果。本课题采用间充质干细作为纳米药物靶向载体,结合化疗与光热协同的方式进行治疗,通过光热的方式同时实现药物的可控释放,显著降低了化疗药物的使用剂量,肿瘤的复发情况也得到了很好的抑制。由于尾静脉注射所用纳米药物的剂量较大,且纳米药物在很多部位都有非特异性富集,但瘤内局部注射材料的分散性无法得到保证,使用间充质干细胞作为智能载体可以解决这一瓶颈。
本课题构建以金纳米棒作为光热制剂,以磁性纳米粒子作为金棒的组装模板和铁元素的供体,用脂质体包裹进行阿霉素的载带,实现了在利用间充质干细胞迁移能力的同时对其进行迁移和药物控释双重调控,并用光声成像对纳米药物的瘤内分布进行监控,在细胞水平上对复合体系的治疗机制进行了一些探索,并在在体实验中取得了显著的治疗效果并有效降低了癌症的复发率。
课题主要研究内容如下:
一.本课题构建了一种以磁珠/金纳米棒的核/壳组装结构,通过不同表面修饰、颗粒尺寸等的尝试,制备出了稳定、均一的自组装结构,且具有优异的光热能力。使用脂质体的包裹的方式进行化疗药阿霉素的负载,并通过光热的方法进行可控释药;
二.使用间充质干细胞对复合粒子进行载带,证明除该复合粒子不影响干细胞的活性和干性外,还可以作为铁元素的供体,上调干细胞表面趋化因子CXCR-4的表达,对干细胞的归巢进行外源调控;
三.细胞实验取得了较好的治疗效果,并对干细胞金磁复合体系的协同治疗机理进行了一系列的探索,首先在细胞水平上证明了热疗对化疗的增敏作用:激光可以对复合体系的药物释放进行调控,阿霉素在光照后可以从细胞溶酶体中逃逸,进入细胞核,从而更好的发挥化疗药物的毒性;随后,使用WesternBlot的方法对化疗对热疗的增敏作用进行了研究,发现在加入了化疗药物后细胞的热激蛋白HSP70的表达收到了显著的抑制,从而增加细胞的热敏感性;
四.在间充质干细胞复合体系与肿瘤细胞共培养的过程中发现,间充质干细胞会自发的将内吞进去的复合粒子通过细胞外囊泡的形式排出,并且包裹有复合粒子的细胞外囊泡会被肿瘤细胞二次内吞,而且这个过程可以受到外加激光的调控;
五.通过光声成像对复合粒子在肿瘤内的分布进行监控,发现间充质干细胞能够有效促进纳米粒子在肿瘤内的分布,在动物实验中取得了显著的治疗效果,并且有效降低了肿瘤的复发率。