丰富的植物资源提供了多样的次级代谢产物,汇聚成一个庞大的天然化合物库,这个化合物宝库是天然产物药物开发的重要来源。基于天然产物开发的药物并不少见,但是很大一部分具有生物活性的天然产物因其复杂的分子结构和过低的生物含量而被限制了应用,这也是天然产物药物开发面临的重要问题之一。急性炎症反应是一种为恢复损伤的机体至正常水平的免疫反应,但急性炎症反应不能及时消退时则会逐渐演变为慢性炎症反应,慢性炎症反应与多种慢性疾病的发生发展紧密相关。在慢性炎症反应中,NOD样受体蛋白3（Nod-like receptor pyrin domain containing 3,NLRP3）炎症小体起关键作用,与各种慢性疾病紧密关联。来源于中药冬凌草（Rabdosia rubescens（Hemsl.）Hara）的冬凌草甲素（Oridonin）是NLRP3炎症小体的特异性抑制剂,它不仅能够在体外高效地抑制NLRP3炎症小体的激活,而且对NLRP3炎症小体关联的几类小鼠炎症性病理模型中表现出很好的治疗作用,但是冬凌草甲素过低的生物含量以及过于复杂的全化学合成限制了其进一步的应用。本研究以冬凌草甲素为先导化合物,利用其高效的抗炎生物活性以及独特的药效活性结构,通过结构类比和活性结构提取的方法,结合生物含量分析筛选得到了来源于甜叶菊（Stevia rebaudiana（Bertoni）Hemsl.）的前体化合物甜菊糖苷。对前体化合物进一步化学结构修饰得到了一个二萜化合物ST-4,通过相关的体外和体内药效研究对ST-4的生物活性进行了评估。主要结论如下:1、冬凌草甲素是天然二萜化合物,具有很强的抗肿瘤和抗炎活性。我们以冬凌草甲素为先导化合物,提取出其母核结构和药效活性结构,并通过结构类比和天然产物生物含量分析,在天然产物数据库COCONUT（Collection of open natural products）中筛选出了具有与冬凌草甲素相同母核结构,且生物含量非常高的天然二萜类衍生物甜菊糖苷。甜菊糖苷是来源于甜料作物甜叶菊的二萜类衍生物,其生物含量可达甜叶菊叶干重的15%以上,是一个非常容易大量获取的二萜类衍生物。2、冬凌草甲素能够通过高效地抑制NLRP3炎症小体的活化,进而发挥其抗炎活性。其分子结构中的D环烯酮结构是其药效活性结构。对冬凌草甲素抗炎药效活性结构分析,本研究对甜菊糖苷进行药效结构片段的改造,成功得到一个分子结构更简单,易于大量获取的二萜化合物ST-4。利用骨髓巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophages,BMDMs）构建炎症细胞模型对ST-4及其衍生物进行体外抗炎活性筛选,发现ST-4可以高效地抑制多种诱导剂激活的NLRP3炎症小体,但不影响核因子κB（Nuclear factor kappa-B,NF-κB）信号途径的激活。在相同剂量（2μM）下,ST-4抑制NLRP3炎症小体活化的效果比冬凌草甲素更好,其分子结构中D环烯酮结构为其药效活性结构。3、在体内药效研究上,建立尿酸单钠（Monosodium urate,MSU）诱导的小鼠急性腹膜炎、关节炎和用高脂饲料诱导小鼠的代谢紊乱疾病模型,通过上述模型证明ST-4不仅可以缓解MSU诱导的小鼠腹膜炎和关节炎,而且可以降低肥胖和Ⅱ型糖尿病模型小鼠的体重和血糖,能改善病理模型小鼠的系统性炎症状态以及改善模型小鼠的血糖耐受性和胰岛素敏感性,但对NLRP3-/-基因缺陷型小鼠不显示上述效果,表明ST-4抗炎通过NLRP3炎症小体发挥作用。总之,本研究利用结构相似性以及生物含量信息,获得了一个药效优、来源廉价的冬凌草甲素替代物,为进一步产业化打下了坚实基础。