【摘 要】
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目的:惊恐障碍（PD,panic disorder）是一种焦虑障碍,目前其病因尚不清楚。对家族和双胞胎的研究表明,PD的发病机制有很强的遗传因素,5-羟色胺能系统失调在PD的发病机制中起作用。不同的研究组报道了SLC6A4基因能影响人的情绪和行为,5-HTR1A基因的rs6295多态性与PD有关,5-HTR2A中rs6313多态性和PD之间存在显著关联。DNA甲基化是早期生活压力影响身心健康的主要
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目的:惊恐障碍（PD,panic disorder）是一种焦虑障碍,目前其病因尚不清楚。对家族和双胞胎的研究表明,PD的发病机制有很强的遗传因素,5-羟色胺能系统失调在PD的发病机制中起作用。不同的研究组报道了SLC6A4基因能影响人的情绪和行为,5-HTR1A基因的rs6295多态性与PD有关,5-HTR2A中rs6313多态性和PD之间存在显著关联。DNA甲基化是早期生活压力影响身心健康的主要机制,有研究显示环境压力能改变SLC6A4基因的甲基化水平,5-HTR1A基因的启动子区甲基化水平与精神疾病有关。因此,5-HT系统相关基因甲基化的改变可能是童年创伤影响PD发病的机制之一。本研究应用目标区域甲基化测序和改良多重SNP分型技术(i MLDRTM),检测PD患者5-HT系统相关基因的基因型和甲基化程度,比较惊恐障碍患者与健康对照的5-HT系统相关基因多态性及甲基化水平差异,分析基因多态性及甲基化水平对惊恐障碍严重程度的影响,探讨DNA甲基化在童年创伤与惊恐障碍严重程度之间的中介作用以及基因多态性对中介作用的影响。方法:本研究纳入178例汉族惊恐障碍（PD）患者和184例性别、年龄匹配的健康对照（HC）作为研究对象,所有受试者均为中国汉族人群,使用惊恐障碍严重程度量表（PDSS）评估PD的严重程度,儿童期创伤量表（CTQ）评估儿童期创伤情况。所有入组对象均在入组后次日于晨6-8点空腹抽取外周血标本。提取外周血标本DNA后使用重亚硫酸盐处理,在PCR扩增和文库构建后,使用配对末端测序方案对样品进行测序,检测各Cp G位点单位甲基化程度。并选取SLC6A4基因rs1042173、5-HTR1A基因rs878567和5-HTR2A基因rs1885884、rs6311多态性位点,采用i MLDRTM技术对PD组和HC组进行检验,使用皮尔逊相关分析来检验甲基化水平与惊恐障碍严重程度之间的相关性,用方差分析检查基因型对惊恐障碍严重程度的可能影响。使用SPSS PROCESS插件分析基因多态性的调节作用及甲基化水平的中介作用,采用多因子降维法（MDR）分析基因-基因交互作用。结果:（1）PD组平均年龄为35.05±9.95,对照组平均年龄为36.65±11.06,两组年龄、性别无显著差异（P＞0.05）,PD组PDSS平均得分为13.09±5.14。（2）SLC6A4 rs1042173、5-HTR1A rs878567、5-HTR2A rs1885884、rs6311的基因型频率和等位基因频率分布差异在PD组和HC组之间无统计学意义（p＞0.05）,PD组的SLC6A4基因Cp G10位点的甲基化水平显著高于健康对照组（P＜0.05）。（2）PDSS与5-HTR1A＿1＿、5-HTR1A＿2＿及SLC6A4特定位点的DNA甲基化水平呈负相关。（3）rs1885884 GG基因型的PDSS得分显著低于CC基因型（P＜0.05）。（4）5-HTR1A＿1 Cp G2位点的甲基化水平在PD患者性虐待和惊恐障碍严重程度之间起完全中介作用（P＜0.05）,SLC6A4 Cp G19位点的甲基化水平在rs1042173 AC杂合子患者的躯体虐待和PDSS得分之间具有完全中介作用,Cp G20位点的甲基化水平在CC纯合子患者的情感忽视和PDSS得分之间具有完全中介作用,Cp G13位点的甲基化水平是CC纯合子患者性虐待和PDSS得分之间的完全中介（P均＜0.05）。结论:（1）5-HTR1A基因及SLC6A4基因的DNA甲基化水平与惊恐障碍严重程度负相关,PD组的SLC6A4 DNA甲基化水平显著高于健康对照组,而基因型分布无显著差异。（2）5-HTR2A基因的rs1885884 CC基因型是汉族人群患PD的风险基因。（2）5-HT系统相关基因特定位点的甲基化水平在童年创伤（躯体虐待、情感忽视、性虐待）与PDSS之间具有中介作用,童年创伤对DNA甲基化的影响可能是惊恐障碍的一种发病机制。
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