白内障（Cataract）是由于晶状体透明度降低或者颜色改变所致光学质量下降的退行性疾病。随着人类寿命的提高,白内障发生率逐年上升。由于白内障致病机制尚未清楚认识,侵入性手术是其唯一有效治疗方法。本课题旨在通过对白内障发病机制的研究,为其防治提供新的靶点。已知同型半胱氨酸可导致细胞自噬紊乱,而自噬紊乱所致晶状体连接蛋白表达异常是白内障发生的重要机制之一。最近,在先天性及老年型白内障患者血清中发现同型半胱氨酸（Hcy）异常升高,其是否通过自噬紊乱导致晶状体细胞功能异常,从而引起白内障还不甚清楚。因此,我们从临床研究和体外实验对高Hcy致白内障的机制进行研究。我们首先通过分析2020年12月-2021年9月四川省人民医院收治的287例白内障患者以及同期334例健康体检者血清Hcy水平,研究血清Hcy水平与白内障发生的相关性。利用本课题组开发的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）方法,精确检测样本的Hcy水平,统计分析显示,白内障组（21.23±9.26 umol/L）血清Hcy水平显著高于健康对照组（12.24±4.74 umol/L）,差异有统计学意义（P＜0.001）,表明Hcy水平与白内障发生呈正相关性。为研究Hcy对晶状体上皮细胞自噬及连接蛋白水平的影响,我们将不同浓度Hcy与人晶状体上皮细胞系（HLE-B3）共培养不同时间,然后通过RT-q PCR和免疫印迹法检测培养细胞中自噬相关蛋白（LC3B及Beclin1）和晶状体连接蛋白（Cx43及Cx50）表达水平。结果显示,与对照比较,Hcy处理的HLE-B3细胞LC3B和Beclin1及对应m RNA表达水平降低;Cx43和Cx50及对应m RNA表达水平也同样下降。为研究Hcy引起的自噬水平改变是否受到m TOR通路的调节并引起细胞氧化应激水平的改变,我们检测了Hcy处理的HLE-B3细胞中m TOR磷酸化水平及氧化蛋白浓度。结果显示,m TOR磷酸化水平上升以及氧化蛋白浓度出现升高。综合上述结果提示,Hcy通过m TOR相关信号通路的激活抑制自噬,进而导致细胞连接蛋白表达降低以及氧化蛋白的蓄积,引起人晶状体上皮细胞功能紊乱。因此,我们的研究结果揭示了白内障患者体内血清高Hcy,以及Hcy通过m TOR通路抑制自噬导致HLE-B3细胞连接蛋白表达下降以及氧化蛋白蓄积,可能是导致白内障发生的机制。后期,将利用高Hcy小鼠动物模型在体内验证这一白内障发生机制,为该疾病的早期预防和治疗提供理论基础。