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丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是生物体内最重要的信号转导途径,尤其是MAPK亚族的细胞外信号调节激酶(ERK)信号转导途径,它不仅调节细胞的多种生理过程,而且在肿瘤等多种疾病的发病机制及病理过程中发挥着重要的作用。研究信号转导途径的内在激活机制,对相关疾病的治疗有重要意义。本文通过建立数学模型来研究ERK信号转导途径的内部机制。通过模型分析各蛋白分子在信号转导途径中的作用,对药物靶向抑制ERK信号转导途径有重要意义。本文工作主要有以下几方面:1.首先确定ERK信号转导途径中的各蛋白分子及其相互作用,建立了一个表皮生长因子受体(EGFR)激活的ERK信号转导途径的数学模型,根据模拟与实验结果对比,验证了模型的合理性。2.通过模型分析了EGFR浓度对下游ERK信号表达的影响。结果表明EGFR浓度增大,会带来ERK信号转导形式的转变,由短暂型激活转化为持续型激活,从而引起细胞的增殖能力加强,使细胞发生癌变。因此EGFR对ERK信号转导途径有重要作用。3.分析了上游连接蛋白对下游ERK磷酸化的影响。结果表明Grb2、Shc对下游ERK磷酸化影响较明显,而PLCγ与磷酸化EGFR的相互作用对ERK磷酸化影响很小。因此推测Grb2、Shc可以成为治疗疾病的靶点。4.模型研究了两条Ras活化途径的复杂耦合作用和动力学效应。结果表明EGFR G S对Ras的激活会使活化ERK稳定值减小,对ERK信号转导的持续型激活有明显抑制作用;而EGFR Sh G S对Ras的激活可能带来ERK信号转导的持续性激活,引起细胞的病变。因此靶向EGFR Sh G S和EGFR G S的药物都可以调节下游ERK信号转导方式,控制细胞的正常生理过程。5.建立了一个包含反馈途径的ERK信号转导途径的模型。分析了模型中ERKPP对上游蛋白分子的反馈作用对下游ERK磷酸化的影响。结果表明负反馈与ERK活化的振荡现象有密切关系,负反馈的异常能够破坏ERK信号转导;而正反馈可以稳定ERK信号转导途径,但是过强的正反馈也能使ERK信号转导途径异常。总之,以上研究与分析有助于更加清楚地理解ERK信号转导网络的内在作用机制,分析相关疾病的可能机理,并能为肿瘤的靶向治疗提供新思路,对生物实验的设计和研究有指导作用。