【摘 要】
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骨髓作为经典的中枢免疫器官,在造血和体液免疫中发挥重要作用。直到近几年才认识到它对T细胞免疫的贡献。在宿主营养缺乏、服用糖皮质激素或将肿瘤引入颅腔内等条件下,都会使机体内的T细胞重新分布,大量T细胞储存在骨髓中,增强机体的免疫功能、发挥破骨作用或抑制T细胞的抗肿瘤免疫。随着射线在医疗和工业等领域的广泛应用,辐射产生的危害也逐渐引起社会的关注。面对外界辐射时,机体的免疫系统如何应答,辐射后T细胞是否
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骨髓作为经典的中枢免疫器官,在造血和体液免疫中发挥重要作用。直到近几年才认识到它对T细胞免疫的贡献。在宿主营养缺乏、服用糖皮质激素或将肿瘤引入颅腔内等条件下,都会使机体内的T细胞重新分布,大量T细胞储存在骨髓中,增强机体的免疫功能、发挥破骨作用或抑制T细胞的抗肿瘤免疫。随着射线在医疗和工业等领域的广泛应用,辐射产生的危害也逐渐引起社会的关注。面对外界辐射时,机体的免疫系统如何应答,辐射后T细胞是否也会重新分布,骨髓在其中是否发挥关键性作用,这种作用是否是由骨髓微环境引起的,这些问题不得而知。据此,本课题构建了不同的辐射模式,探讨了辐射引起的骨髓微环境改变和T细胞分布情况以及其机制。本课题建立了单肢辐射模型和全身辐射模型,通过流式细胞分析仪检测骨髓种淋巴细胞的变化和相关趋化因子受体的改变,q-PCR检测骨髓细胞趋化因子和增殖相关因子的表达,Annexin-V/7-AAD双染检测T/B细胞的凋亡,股骨切片后HE和油红染色检测骨髓微环境的改变。本课题研究证实了全身X射线辐射后骨髓和脾脏中的淋巴细胞显著下降且骨髓驻留T细胞可能对X射线更耐受,可能是骨髓中特殊的微环境能够为T细胞提供保护作用。由于全身辐射对免疫系统的杀伤作用较大,我们构建单肢辐射模型,结果显示辐射一侧的胫骨骨髓中T细胞的比例和细胞数都有增加,且增多的T细胞主要为CD8+T细胞和初始T细胞(Naive T cell,Tn)。由于T细胞比B细胞对射线更耐受,这可能是骨髓中T细胞比例增多的一个原因。但是仍无法解释T细胞数量增多的现象。检测T细胞的增殖,结果显示处于S/G2/M期的T细胞并没有增加,而且骨髓中与T细胞增殖相关因子IL 7和IL 15的mRNA表达并没有明显的改变,提示辐射并不会影响T细胞的增殖。CD69(驻留T细胞的表面标志物)染色显示,辐射一侧的骨髓中CD69-T细胞明显增多,而CD69+T细胞无变化,进一步说明骨髓中增多的T细胞不是由骨髓驻留T细胞增殖而来。EGFP+T细胞回输至C57BL/6小鼠1d后检测骨髓中的EGFP+信号,发现与对照组相比辐射一侧骨髓中聚集了大量的EGFP+信号,而对侧骨髓中并无明显变化。据此推测,单肢辐射后辐射一侧胫骨骨髓中增多的T细胞由外周迁移而来。为探究T细胞向骨髓迁移的作用是否是由骨髓微环境引起的,我们检测了骨髓中的炎症因子,发现iNos和Cxcl9有明显升高。HE染色显示,辐射一侧的骨髓中聚集了大量的红细胞,而对侧骨髓中无明显变化。说明T细胞向骨髓迁移依赖于骨髓微环境的改变。为探讨外周T细胞向骨髓迁移的机制,我们检测了单肢辐射1 d后骨髓中T细胞趋化因子受体的表达,结果显示骨髓中CD3+CXCR3+比例有明显升高;同时检测了相关趋化因子表达,与对照组相比辐射一侧骨髓中Cxcl9表达有明显上调,对侧骨髓中均无变化。使用CXCR3特异性抑制剂AMG487能够减少Tn在骨髓中的积累。本课题研究证实了单肢辐射模型中辐射一侧骨髓可能通过CXCR3-CXCL9轴招募更多Tn,这种效应依赖于骨髓微环境的改变。这些发现为T细胞储存在骨髓中是宿主在面临外界不良环境时所采取的保护性策略增加了新的证据,并证明了 T细胞向骨髓的迁移依赖于改变的骨髓微环境。
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