目的:（1）在空腹和餐后条件下,评价中国健康受试者中单次口服抗病毒药物富马酸丙酚替诺福韦的两种制剂的生物等效性和安全性,同时考察健康人体中丙酚替诺福韦（TAF）及其活性代谢产物替诺福韦（TFV）的药动学特征;（2）探究性别对健康人体内TAF及其活性代谢产物TFV的影响;（3）探究羧酸酯酶1（CES1）以及药物转运体P-糖蛋白（ABCB1）基因多态性对健康人体内TAF及其活性代谢产物TFV药动学参数的影响。方法:研究设计为四周期两制剂两序列完全重复交叉试验设计（清洗期为14天）。空腹和餐后试验共入组68例男性和女性受试者。所有成功入组的受试者被随机分配到2个给药序列T-R-T-R或R-T-R-T之一,每周期根据随机化列表为每位受试者给予富马酸丙酚替诺福韦片（25mg）。给药前和给药后的规定时间在受试者前臂静脉采血约4 m L,采集后的血样进行离心分离后储存于-70±10°C的超低温冰箱中。通过生命体征监测、体格检查、实验室检查、心电图检查结果进行安全性评估。采用HPLC-MS/MS法测定血浆样本中TAF及TFV的浓度,计算TAF和TFV的药代动力学参数并经对数转换后进行生物等效性评价。采用Mann-Whitney非参数检验分析研究性别对药动学参数的影响,P＜0.05认为差异有统计学意义。使用本实验室之前进行的一项富马酸丙酚替诺福韦片生物等效性预试验中获取留存的15名健康受试者全血样本,采用Illumina ASA芯片技术进行CES1 rs8192935和ABCB1 rs1045642基因位点检测确定每位受试者基因分型,使用SPSS（22.0版）进行数据处理,使用非参数检验方法比较不同基因型个体间药动学参数的差异。使用双因素方差分析方法研究两基因交互作用对TAF及TFV主要药动学参数的影响。结果:1.在空腹试验中,共入组32例健康受试者,29例受试者完成全部试验,3例受试者脱落。参比制剂的TAF的AUC0-t和AUC0-∞的CVW%＜30%,Cmax的CVW%=30.1%(SWR=0.2943)。采用采用平均生物等效性（average bioequivalence,ABE）方法评价药动学参数AUC0-t、AUC0-∞,用参比制剂校正的平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence,RSABE）方法评价药动学参数Cmax。受试制剂与参比制剂TAF的AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比值分别为94.52%和94.54%,90%置信区间（90%CI）均落在80.00%～125.00%范围内。受试制剂与参比制剂Cmax几何均值比值（T/R）的点估计值为88.39%,在80.00%～125.00%范围内,且（Y T-Y R）~2-θS~2WR单侧95%CI上限为-0.0104小于零。参比制剂的主要活性代谢产物TFV的主要PK参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的CVW%＜30%,采用ABE方法评价TFV的生物等效性。受试制剂与参比制剂TFV的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比值分别为93.00%、96.28%和97.78%,90%CI均落在80.0%～125.0%范围内;在餐后试验中,共入组36例受试者,所有受试者均完成试验。参比制剂TAF的药动学参数Cmax的个体内变异系数大于30%(CVW%=66.6%,SWR=0.6061),AUC0-t和AUC0-∞的CVW%均小于30%。采用ABE的方法评价药动学参数AUC0-t、AUC0-∞,RSABE方法评价药动学参数Cmax。受试制剂与参比制剂TAF的AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比值分别为96.53%和97.03%,90%CI落在80.00%～125.00%的范围内。Cmax几何均值比值（T/R）的点估计值为95.49%,在80.00%～125.00%范围内,且（Y T-Y R）~2-θS~2WR单侧95%CI上限为-0.2010小于零。餐后条件下,参比制剂的主要活性代谢产物TFV的主要PK参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的CVW%＜30%,采用ABE方法评价TFV的生物等效性。受试制剂与参比制剂TFV的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比值分别为98.83%、100.13%和100.43%,90%CI均落在80.00%～125.00%范围内;空腹和餐后条件下,受试制剂与参比制剂发生的不良反应相似,主要不良反应为恶心及实验室检查异常,均为一过性且为轻度。2.（1）在空腹条件下,女性和男性体内TAF的主要药动学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别为339.38和247.45 ng/m L、201.88和136.56 ng·h/m L、202.11和136.89 ng·h/m L,以上参数女性分别比男性高37.2%、47.8%和47.6%,且差异具有统计学意义。经体重校正后,女性TAF药动学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别比男性高14.9%、23.4%和23.3%,但差异不具有统计学意义。在空腹条件下,女性和男性体内TFV主要药动学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别为13.58和8.41 ng/m L、301.88和197.79 ng·h/m L、377.33和247.48 ng·h/m L,以上参数女性分别比男性高61.5%、52.6%和52.5%,差异具有统计学意义。经体重校正后,女性TFV的药动学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别比男性高36.3%、28.8%和28.5%,差异仍具有统计学意义。（2）在餐后条件下,女性和男性体内TAF的主要药动学参数AUC0-t和AUC0-∞分别为306.02和205.98ng·h/m L、308.75和206.38 ng·h/m L,以上参数女性分别比男性高48.6%和49.6%,差异具有统计学意义。经体重校正后,女性TAF药动学参数AUC0-t和AUC0-∞分别比男性高30.8%和31.7%,差异仍具有统计学意义。在餐后条件下,女性和男性体内TFV的主要药动学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别为9.60和7.91 ng/m L、274.45和225.85 ng·h/m L、386.32和305.26 ng·h/m L,以上参数女性分别比男性高21.4%、21.5%和26.6%,差异具有统计学意义。但经过体重校正后,男女之间TFV的主要药动学参数的差异不具有统计学意义。3.（1）CES1 rs8192935 GG/AG基因型个体（N=10）和AA基因型个体（N=5）TAF的AUC0-t和AUC0-∞分别为248.38和145.84 ng·h/m L、248.99和146.28 ng·h/m L,以上差异具有统计学意义;GG/AG型个体比AA型个体TAF的Cmax增加45.8%,分别为225.72 ng/m L和154.82 ng/m L,但以上差异无统计学意义;CES1 rs8192935 GG/AG型个体（N=10）和AA型个体（N=5）TFV的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别为8.09和6.43 ng/m L、228.03和185.27 ng·h/m L、304.63和246.83 ng·h/m L,经统计分析,以上差异具有统计学意义,CES1rs8192935 AA型个体TFV的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞相较于GG/AG型个体低。（2）ABCB1 rs1045642 AG/AA型个体（N=10）较GG型个体（N=5）TAF的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别为214.41和177.43 ng/m L、223.05和196.49ng·h/m L、223.61和197.05 ng·h/m L,分别增加20.8%、13.5%和13.5%,但以上差异无统计学意义;ABCB1 rs1045642 AG/AA型个体（N=10）和GG型个体（N=5）之间TFV的所有药动学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、Tmax和t1/2的差异均不具有统计学意义。结论:（1）在空腹和餐后条件下,受试制剂与参比制剂TAF及其代谢产物TFV主要药动学参数(Cmax、AUC0-t和AUC0-∞)均符合生物等效性评价标准,两种制剂具有生物等效性,安全性良好;（2）在空腹和餐后条件下,男女之间TAF和TFV药动学参数均存在差异,女性TAF和TFV药动学参数(Cmax和AUC)均高于男性。餐食可以明显减小男女之间TFV药动学参数的差异。TAF和TFV药动学参数的性别差异可能引起疗效和长期用药安全性的差异而具有潜在的临床意义,但仍需进一步临床研究揭示;（3）CES1基因多态性对中国人体内TAF及活性代谢产物TFV有显著影响,而ABCB1基因多态性对TAF和TFV药动学参数没有显著影响。CES1 rs8192935 GG+AG型个体内TAF和TFV的Cmax和AUC较AA型个体高,可能引起药物疗效和安全性的差异,仍需进一步临床研究证实。