ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)是在冠状动脉病变的基础上,发生冠状动脉血供急剧减少或中断,使相应的心肌严重而持久地急性缺血而导致的心肌坏死。目前,全球每年约有1700万人死于心血管疾病,其中近半数死于STEMI。近年来,我国STEMI的发病率一直呈上升趋势,急性期病死率高,并且发病人群有年轻化趋势,形势日趋严峻。及早、有效的实施再灌注治疗是STEMI治疗的关键。然而根据卫生部的资料,我国每年发病12小时内进行的急诊直接经皮冠状动脉介入治疗(percutenous coronary intervention, PCI)的患者仅占STEMI患者的3%,仍有相当多的患者未能在STEMI发病早期接受有效的再灌注治疗,进而导致患者预后不良。为缩短再灌注治疗延迟时间、提高再灌注治疗的成功率、改善患者预后,将药物治疗与介入干预相结合的药物介入联合干预策略(pharmacoinvasive strategy)是未来STEMI救冶的主要方向之一,这也是近年来欧美相关指南所传递的重要信息。但是目前在对溶栓后早期PCI的心肌灌注效果、出血并发症以及远期预后方面仍有待深入研究。再灌注治疗的目标是恢复冠脉血流,保证心肌灌注。但是部分患者在心外膜冠脉开通后无法实现心肌水平的完全灌注,造成心肌持续损伤。近年来,人们尝试采用药物治疗和血栓抽吸等多种方式改善PCI后心肌灌注,然而其治疗策略仍有待进一步探索。山莨菪碱(anisodamine)为我国从茄科植物唐古特莨菪中分离出的一种生物碱,具有提高冠脉灌注压、改善微循环、降低血小板聚集、抑制血栓形成、保护心肌的作用。血小板GPIIbⅢa受体拮抗剂替罗非班可以作用于血小板聚集的最终共同通路,抑制血小板的活化、黏附和聚集,从而阻止动脉血栓形成,不仅可以改善心外膜血流,也可减少无复流现象,在心肌微循环水平实现更好的血流灌注。我中心前期研究发现,冠脉内注射山莨菪碱和替罗非班对STEMI患者直接PCI术中的无复流现象具有逆转作用。但是上述两种药物对溶栓后早期PCI心肌灌注的影响尚缺乏研究,两种药物联用时是否存在协同效应尚不明确。本研究以前期研究为基础,着重探讨对首诊于无直接PCI条件医院的STEMI患者溶栓后早期(12小时内)经前臂桡动脉入径行PCI的安全性和可行性,并观察早期PCI前预防性冠脉应用山莨菪碱和替罗非班对溶栓早期PCI后心肌灌注的改善作用,分析山莨菪碱的血流动力学效应以及两种药物的相互作用关系,同时观察研究山莨菪碱对直接PCI术后对比剂肾病(contrast induced nephropathy, CIN)的防治作用,以期为优化STEMI早期再灌注治疗提供参考。本研究共分为四个部分：第一部分ST段抬高心肌梗死患者溶栓后早期经桡动脉入径行经皮冠状动脉介入治疗的安全性和有效性目的：观察比较溶栓后早期经桡动脉入径行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)与直接PCI对冠脉血流、心肌灌注水平、心功能以及主要心脏不良事件((?)major adverse cardiac events, MACE)的影响,探讨ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者经桡动脉入径行溶栓后早期PCI的安全性和有效性。方法：入选2009年9月至2010年3月就诊于河北医科大学第二医院的发病12小时内STEMI连续病例以及同期就诊的溶栓后12小时内拟行早期PCI的STEMI连续病例。根据患者先前是否接受静脉溶栓治疗将符合条件的患者分为：早期PCI组(early PCI group, E-PCI组,患者在无PCI条件医院接受溶栓治疗后立即转运行早期PCI)和直接PCI组(primary PCI group, P-PCI组,患者接受直接PCI治疗)。E-PCI组患者在外院应用阿替普酶或瑞替普酶进行静脉溶栓治疗后转运至我院行早期PCI。冠脉造影检查(coronary angiography, CAG)和PCI均经桡动脉入径进行。根据患者CAG结果,对梗死相关动脉(infarction related artery, IRA)血流未达到TIMI3级或IRA血流达到TIMI3级但狭窄超过75%的患者行PCI治疗。药物治疗(阿司匹林、氯吡格雷、静脉血管扩张剂、他汀类药物、beta受体阻滞剂以及ACEI等)根据现行指南推荐的最佳治疗方案给予患者。比较两组患者冠脉造影结果、心肌灌注水平、PCI术后出血并发症的发生情况以及住院时程。PCI术后进行6个月随访记录,比较两组患者心功能变化和MACE事件发生情况。主要终点事件为PCI术后心肌灌注水平,采用TIMI血流分级(TFG)、校正的TIMI记帧(CTFC)和TIMI心肌灌注分级(TMPG)评价；次要终点事件为住院期间出血并发症和6个月MACE的发生情况。所有统计学分析使用SPSS17.0软件(SPSS Inc., Chicago, Illinois)进行。双侧P<0.05认为存在统计学差异。结果：本研究共计入选病例161例,其中E-PCI组53例,P-PCI组108例。与P-PCI组患者相比,E-PCI组患者较年轻(51.36±12.24岁vs.57.31±9.87岁,P=0.003)。两组其他基线临床资料如性别、killip分级、梗死部位、基线BNP水平、血肌酐和血红蛋白浓度,以及基础药物的使用情况均无显著差异(all P>0.05)。E-PCI组患者发病至接受溶栓治疗的平均时间为3.62±1.85小时,溶栓至PCI的平均时间为5.13±3.03小时。P-PCI组患者发病至接受直接PCI的时间为6.03±3.19h。PCI术前E-PCI组IRA血栓积分较低,TIMI血流3级的比例较高(both P<0.05)。PCI术后TIMI血流3级比例相似(P=0.076),两组患者使用对比剂剂量无明显差异(167.92±58.49ml vs.174.40±48.04ml, P=0.456)。然而,PCI术后E-PCI组CTFC明显低于P-PCI组(28.12±5.06vs.30.89±8.74, P=0.034), TMPG3级的比例高于P-PCI组(82.8%vs.68.0%,P=0.042)。两组患者均使用药物洗脱支架,人均植入支架数、植入支架的平均长度以及支架植入后病变最小内径(MLD)相似(all P>0.05)。与P-PCI组相比,E-PCI组患者CK-MB峰值存在减低趋势(229.08±189.53U/L vs.275.35±129.67U/L, P=0.071)。两组患者住院期间出血并发症发生率和住院时间无统计学差异(both P>0.05)。E-PCI组患者PCI术后7天心功能与P-PCI组患者具有改善趋势。随访6个月对两组患者进行超声心动图复查,结果发现,两组患者心功能均较PCI术后7天时明显改善,左室舒张末期容积指数(LVEDVI)和左室收缩末期容积指数(LVESVI)明显降低(both P<0.01),左室射血分数(LVEF)显著升高(56.84%±6.02%vs.53.88%±5.29%in E-PCI group,55.13%±5.28%vs.52.19±7.00%in P-PCI group, both P<0.01), E-PCI组心功能仍较P-PCI组具有改善趋势。随访6个月两组患者MACE发生率相似(P=0.977)。结论：1.与直接PCI相比,溶栓后早期PCI可获得更佳的心肌灌注。2.溶栓后早期PCI患者术后7天和6个月时心功能较接受直接PCI的患者具有改善趋势。3.溶栓后早期经桡动脉行PCI并未增加出血风险和MACE发生率,对于首诊于无PCI条件医院的STEMI患者溶栓后早期经桡动脉行PCI安全有效。第二部分血流动力学参数对溶栓后早期经皮冠状动脉介入治疗心肌灌注水平的预测价值及山莨菪碱的心肌保护作用目的：本研究旨在对PCI前血流动力学状态与溶栓后早期PCI治疗后心肌灌注水平的关系进行探讨,并观察PCI前预防性冠脉内应用山莨菪碱对血流动力学和心肌灌注的影响。方法：本研究分为2个阶段。第一阶段回顾收集2007年1月至2009年6月于我中心接受溶栓后早期PCI的STEMI患者的病历资料。根据患者PCI术后TIMI心肌灌注分级(TMPG)将患者分为心肌灌注不良组(TMPG≤2级)和心肌灌注正常组(TMPG=3级)。记录患者溶栓后PCI前主动脉收缩压(SBP)、主动脉舒张压(DBP)和心率。比较两组患者PCI后TIMI血流分级、校正的TIMI血流计帧数、TIMI(?)心肌灌注分级以及血栓负荷积分。分析入院后CK-MB峰值作为心肌梗死面积的估测指标以及住院期间肝肾功能和血红蛋白浓度的变化。记录所有入选病例PCI后7天的左室射血分数(LVEF)。比较两组患者基线资料,对两组存在差异的基线资料、造影检查参数以及血流动力学参数进行单因素Logistic回归分析,筛选确定自变量。以TMPG分级为因变量(TMPG≤2级记为1,TMPG3级记为0),以单因素Logistic回归分析筛选的参数为自变量,进行多因素Logistic回归分析。各自变量的相对危险度以比数比(OR)表示,记录95%可信区间(95%CI)及P值。以多因素分析结果得出的独立预测因子构建预测TMPG<2级发生风险的Logistic回归方程。将预测因子代入回归方程,计算每例STEMI患者溶栓早期PCI治疗后TMPG<2级的发生概率。以Logistic回归方程计算出的每例STEMI患者溶栓早期PCI治疗后TMPG<2级的发生概率值构建以TMPG确定的心肌灌注水平为金标准的ROC曲线,分析ROC曲线下面积及最佳截点诊断STEMI患者溶栓早期PCI治疗后TMPG<2级发生的特异性及敏感性。第二阶段前瞻性研究2010年3月至2010年12月溶栓后12小时内就诊于我中心接受溶栓后早期PCI的STEMI患者。入选患者随机分为山莨菪碱治疗组(ANI group)和对照组(CON group)。ANI组患者在导管室内PCI术前根据患者心率、血压等血流动力学参数以200μg/1ml的浓度分次冠脉内注射山莨菪碱,首次2000μg,间隔2min后再次注射2000gg。CON组以同样方式予以等容积生理盐水。其他治疗方法和实验室检查同第一阶段。主要终点事件定义为PCI后TMPG水平。次要重点事件定义为血流动力学参数变化、ST完全回落(STR)、CK-MB峰值、TIMI血流分级以及住院期间主要不良心脏事件(MACE,包括死亡、再梗死、靶血管再次血运重建)。所有统计学分析使用SPSS17.0软件(SPSS Inc., Chicago, Illinois)进行。双侧P<0.05认为存在统计学差异。结果：第一阶段累计入选患者159例,其中灌注不良组31例,灌注正常组128例,溶栓后早期PCI术后心肌灌注不良的发生率19.50%。灌注不良组患者PCI前SBP和DBP均低于灌注正常组(both P<0.001)。与灌注正常组患者相比,灌注不良组患者PCI前心率有增加趋势(P=0.098)。PCI后7天灌注正常组患者的心功能较好(P=0.005),梗死面积有降低趋势(P=0.054)。两组患者的其他基线资料无统计学意义(all P>0.05)。两组患者PCI前心功能Killip分级、IRA分布、基线TIMI血流分级以及血栓积分水平相似(all P>0.05)。PCI后灌注正常组TIMI血流3级比例高于灌注不良组(P=0.039), CTFC水平低于灌注不良组(24.59±1.444Vs.28.00±3.642,P<0.001)。与灌注正常组患者相比,灌注不良组患者应用替罗非班比例较高(P<0.001)。将上述因素进行Logistic回归分析。单因素分析结果显示,PCI前TIMI血流分级较低、PCI前SBP和DBP水平较低是PCI后心肌灌注不良的预测因素。多因素Logistic回归分析发现,PCI前舒张压过低以及糖尿病病史是PCI后心肌灌注不良的独立预测因素。建立心肌灌注预报概率模型,hemodynamic parameter=1+exp(-(-4.091+0.085×DBP+O.016×SBP-0.037×HR)),求出各个样本TMPG水平的综合预报概率,以此作为绘制ROC曲线的检验变量。计算ROC曲线下面积0.775(95％CI0.683-0.868,P<0.001),当截点值为0.789时,敏感性和特异性分别为78.1%和71.0%。第二阶段前瞻性入选病例76例,其中ANI组39例,CON组37例。两组患者年龄、性别、病史、梗死部位、心功能分级以及基线实验室检查结果均未见明显异常(all P>0.05).两组患者发病至溶栓时间、发病至球囊扩张时间以及IRA分布相似。PCI前两组患者TIMI血流状态和血栓积分相似。PCI后ANI组与对照组相比,TMPG3级比例较高(P=0.044),CTFC较低(P=0.0098).PCI前两组患者血流动力学参数相似(all P>0.05),冠脉内注射山莨菪碱2000μg后5分钟,ANI组患者心率、收缩压和舒张压均较给药前明显升高(all P<0.05),按第一阶段预测模型计算所得血流动力学综合参数明显降低(P=0.013)。与对照组相比,ANI组患者峰值CK-MB水平较低(234.10±76.96U/L vs.277.83±84.21U/L,P=0.021), LVEF较高(56.59%±7.82%vs.52.28%±6.13%,P=O.010),ST段完全回落比例较高(P=0.040)。两组患者住院期间MACE发生率相似(P=0.643)。结论：1.低DBP水平是接受溶栓后早期PCI的心肌梗死患者心肌灌注不良的危险因素。以综合预测模型0.789为截点具有良好的敏感性和阴性预测价值。也就是说,对于接受溶栓后早期PCI的STEMI患者,PCI前不必将DBP降得过低。2.预防性应用山莨菪碱可以改善冠脉血流和PCI术后的心肌灌注水平,其作用机制可能与血流动力学改善效应有关。第三部分冠脉内联合注射替罗非班和山莨菪碱对ST段抬高心肌梗死患者溶栓早期PCI心肌灌注改善作用的评价目的：探讨在溶栓后行早期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防性应用山莨菪碱和替罗非班对ST-段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者心肌灌注的改善效应,及两者的相互作用。方法：入选2010年12月至2011年12月首诊于河北医科大学第二医院的溶栓后12小时内拟行早期PCI的STEMI连续病例。入选患者被随机分为4组：早期PCI组(PCI),山莨菪碱组(ANI),替罗非班组(TIR)和联合治疗组(ANI+TIR)。患者在接受溶栓治疗同时进行规范的抗血小板、抗凝治疗。冠脉造影检查(CAG)和PCI均经桡动脉入径进行。根据患者CAG结果,对IRA血流未达到TIMI3级或IRA血流达到TIMI3级但狭窄超过75%的患者行PCI治疗。TIR组和TIR+ANI组患者在PCI术前接受替罗非班,用法为负荷剂量10μg/kg冠脉内注射3分钟,继之以0.075μg/kg/min持续静点12小时。PCI组和ANI组患者以同样方式予以等剂量生理盐水。ANI组和ANI+TIR组患者按试验设计于PCI前预防性冠脉内应用山莨菪碱,山莨菪碱的用法为根据患者心率、血压等血流动力学参数以200μg/ml的浓度分次冠脉内注射,首次2000μg,间隔2min后再次注射2000μg。PCI组和TIR组以同样方式予以等剂量生理盐水。接受的替罗非班治疗的患者PCI术中继续给予肝素维持ACT250s左右,未接受替罗非班治疗的患者ACT时间保持在300s左右。入院后详细记录两组患者基本临床资料包括年龄、性别、体重指数、冠心病危险因素(高血压,糖尿病,血脂异常,吸烟史)、心肌梗死部位、心功能分级及基本药物使用情况。比较各组患者TIMI血流分级、校正的TIMI血流计帧数(CTFC)、TIMI(?)心肌灌注分级评价标准(TMPG)以及血栓负荷积分对所有入选病例出院前进行二维超声心动图检查,评价心室功能和室壁运动情况。监测心肌酶学变化,以CK-MB峰值作为心肌梗死面积的估测指标。同时监测患者住院期间肝肾功能、血红蛋白浓度的变化。记录入院时、PCI术后即刻、PCI后24小时内每6小时的标准12导联心电图数据。ST段回落(ST-segment resolution, STR)定义为PCI术前后ST计分的变化,PCI后ST计分较术前降低70%以上记为完全回落。记录患者住院期间的MACE事件发生情况,定义为反复发作的缺血症状、原有梗死相关动脉(infarction related artery, IRA)导致的再发心肌梗死、靶血管再次血运重建和死亡。所有数据统计应用SPSS17.0完成。双侧P<0.05认为有统计学意义。结果：总共入选了96例患者,每组各24例。各组患者基线资料,包括年龄、性别、既往病史、梗死部位、心功能状态以及基线实验室检查结果,均无显著差异(all P>0.05)。各组CAG检查和PCI操作时间相似(all P>0.05)。各组患者IRA分布、PCI前TIMI血流以及血栓计分相似(all P>0.05)。PCI后ANI、TIR和ANI+TIR组患者CTFC水平较低,TMPG3级以及TIMI3级比例较高(all P<0.05)。ANI、TIR和ANI+TIR组患者CK-MB峰值水平有降低趋势(P=0.245),且LVEF和ST段完全回落比例较高(both P<0.05)。住院期间各组患者出血事件和MACE发生率相似(all P>0.05)。ANI组和ANI+TIR组患者应用山莨菪碱后患者心率轻度增加10-15次/min,停药后10分钟患者心率恢复至基线水平；12例患者感觉轻度口渴,可耐受；无严重高血压及尿潴留等不良反应发生。所有患者均未发生恶性心律失常。Logostic回归分析显示,山莨菪碱和替罗非班对改善心肌灌注具有协同作用趋势,在减少梗死面积,改善心功能等方面存在协同作用趋势。结论：1.PCI前预防性冠脉内应用山莨菪碱或减量替罗非班均可改善冠脉微循环和心肌灌注。2.对于溶栓后行早期PCI的STEMI患者,山莨菪碱在改善心肌灌注方面与替罗非班具有协同作用趋势,并可以在一定程度上减少心肌梗死面积,改善心功能。第四部分山莨菪碱对ST段抬高心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗术后肾功能的保护作用目的：本研究通过单盲、安慰剂随机对照的方法评价山莨菪碱对ST-段抬高型心肌梗死(STEMI)患者直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后对比剂肾病(CIN)的防治作用。方法：入选2010年3月至2011年12月首诊于河北医科大学第二医院的发病12小时内的STEMI连续病例。将入选患者随机分为山莨菪碱组(ANI)和对照组(CON)。AM组患者首先静脉弹丸式注射山莨菪碱50μg/kg,继之以0.1-0.2μg/kg/min持续静脉滴注24小时。CON组患者按同样方法给予等剂量生理盐水(0.9%氯化钠注射液)。其他药物(如阿司匹林、氯吡格雷、利尿剂、正性肌力药物、血管扩张剂、他汀类药物、p受体阻滞剂、ACEI/ARB以及抗凝药物)均按照现行指南规范使用。所有患者在入院后即刻采用标准技术进行直接PCI。对比剂使用非离子型低渗对比剂(优维显370,碘含量370mg/ml, Schering Pharmaceutical Ltd., China)。详细记录两组患者入院后基本临床资料包括年龄、性别、体重指数、冠心病危险因素(高血压,糖尿病,血脂异常,吸烟史)、心肌梗死部位、心功能分级及基本药物使用情况。并于患者入院后24小时内进行二维超声心动图检查,由超声科医生盲法评价左心室功能,记录左室射血分数(LVEF)。采集患者入院时及PCI后24、48、72小时肘静脉血检测血肌酐水平(SCr)。计算估测的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。主要终点事件定义为患者直接PCI术后72小时内CIN的发生率。CIN定义为PCI术后48-72小时SCr水平升高超过0.5mg/dl (>44.2μmol/L)或SCr水平较极限值上升25%。应用SPSS17.0软件进行统计学处理。P<0.05(双侧)认为有统计学差异。结果：累计入选2010年3月至2011年12月首诊于河北医科大学第二医院、发病12小时内的STEMI连续病例177例,其中ANI组88例(男性79例,平均年龄55.01±13.2岁),CON组89例(男性79例,平均年龄54.56±12.73岁)。所有患者均按试验设计完成试验。两组患者包括平均年龄、性别、危险因素以及临床表现方面没有明显差异。患者入院时实验室检查和药物应用方面亦无明显差异。两组患者CAG和PCI操作、对比剂用量以及水化剂量等方面没有明显差异。两组患者入院时SCr水平相似。PCI术后48和72小时ANI组SCr水平明显低于CON组(99.5±26.2μmol/L vs.109.6±37.3μmol/L,82.9±15.6μmol/L vs.94.1±25.8μmol/L,both P<0.01)。两组患者PCI术后SCr水平均较基线值明显升高,峰值水平出现在术后48小时,然后SCr水平逐渐下降。术后72小时ANI组患者SCr水平恢复至基线水平(82.9±15.6μmol/L vs.88.1±22.7μmol/L,P>0.05),而CON组患者SCr水平仍高于基线水平(94.1±25.8μmol/L vs.85.1±18.6μmol/L,P<0.01)。两组患者基线eGFR水平相似。与CON组相比,ANI组患者PCI后24、48、72小时eGFR水平均较高(91.5±22.1ml·min-1·1.73m-2vs.83.2±21.3ml·min-1·1.73m-2,80.2±17.6ml·min-1·1.73m-2vs.73.4±18.5ml·min-1·1.73m-2.93.2±18.4ml·min-1·1.73m-2vs.86.3±21.7ml·min-1·1.73m-2,all P<0.05)。ANI组患者PCI术后72小时eGFR水平明显高于术后48小时(93.2±18.4ml·min-1·1.73m-2vs.80.2±17.6ml·min-1·1.73m-2,P<0.01),并恢复至基线水平(93.2±18.4ml·min-1·1.73m-2vs.92.1±21.3ml·min-1·1.73m-2,P>0.05):CON组患者术后72小时eGFR水平虽有所增加(86.3±21.7ml·min-1·1.73m-2vs.73.4±18.5ml·min-1·1.73m-2,P<0.01),但是仍低于基线水平(86.3±21.7ml·min-1·1.73m-2vs.92.5±22.5ml·min-1·1.73m-2,P<0.05)。多因素回归分析结果显示,糖尿病病史和心功能不全(LVEF<55%)是CIN发生的危险因素,而应用山莨菪碱进行防治是CIN发生的独立保护因素(OR,0.369;95%CI,0.171to0.794;P=0.011)ANI组和CON组CIN的发生率分别为20.5%(18/88)和33.7%(30/89)。ANI组患者CIN发生率明显低于CON组(P<0.05)。两组患者均无因C1N接受透析治疗的病例发生。应用山莨菪碱后患者心率轻度增加(73.0±12.3beats/min vs.76.4±9.1beats/min,P<0.05),峰值水平出现弹丸式注射山莨菪碱后(73.0±12.3beats/min vs.87.0±16.1beats/min,P<0.05),停药后6小时患者心率恢复至基线水平。ANI组患者在应用山莨菪碱治疗期间有17例出现心悸,21例感觉口渴,均可耐受。所有患者均未发生恶性心律失常。结论：1.糖尿病和心功能不全是CIN发生的独立预测因素。2.直接PCI术前和术后应用山莨菪碱可以有效降低STEMI患者CIN发生率,且无明显副作用。