肿瘤是威胁人类生命健康的重要疾病，从天然产物特别是从植物中寻找抗肿瘤药物一直是一个研究热点，抗肿瘤细胞毒筛选模型是一种常用的高效快速的寻找抗肿瘤活性先导化合物的方法。骨质疏松症严重威胁人类特别是老年人的生活质量，寻找抗骨质疏松治疗药物的筛选方法很多，碳酸酐酶Ⅱ(CAⅡ)是其中的一个重要分子靶点。基于以上两种重要疾病和研究组方向，本论文工作开展了多个肿瘤细胞株和碳酸酐酶Ⅱ靶标模型的建立和筛选工作，累计筛选1万多个/次样品，发现10余个活性较强化合物；从粗提取物筛选结果中选取两种抗肿瘤活性强的菊科植物水朝阳旋覆花(Inula helianthus-aquatica)和三角叶凤毛菊(Saussurea deltoidea)进行了系统化学和活性成分研究，分离鉴定了58个化合物，发现6个新化合物和14个抗肿瘤活性化合物；通过合作对水朝阳旋覆花中活性较强的bigelovin进行了抗肿瘤作用机制研究，发现它可能是通过降低G2期重要的转录因子E2F-1，致使细胞周期阻滞在G0/G1期，引起多发性骨髓瘤U266细胞凋亡；开展了7个新的天然酚类CAⅡ抑制剂的对接研究和61个合成的系列磺酰胺类CAⅡ抑制剂的3D-QSAR分析，结果表明计算与实验一致。以上研究结果为抗肿瘤天然产物和碳酸酐酶Ⅱ抑制剂的研究奠定了一定基础，具有一定的学术意义和应用价值。　　 论文共分四章，简介如下：　　 第一章多株肿瘤细胞毒活性筛选模型的建立及其天然抑制剂的发现　　 前期所在实验室建立了两个肿瘤细胞株模型：人非小细胞肺癌细胞株A549和人慢性髓性白血病细胞株K562，并应用A549进行了天然产物的活性筛选工作。本章介绍8个肿瘤细胞株筛选模型的建立，包括人肝癌细胞株BEL-7402、人胃腺癌细胞株BGC-823、人乳腺癌细胞株MCF-7、人前列腺癌细胞DU145、人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人神经胶质瘤细胞U251、人结肠癌细胞株HT-29与人卵巢癌细胞株SK-OV-3。应用其中的6个细胞株(A549、BEL-7402、BGC-823、MCF-7、DU145和HT-29)累计筛选9627个/次化合物，发现1221个/次活性样品，其中IC50小于1.0微克/毫升的样品有15个(Table1)。本工作完善了所在实验室的抗肿瘤细胞毒活性筛选平台，发现了一些具有较好活性的天然产物，为以后的深入研究奠定了基础。还发现了少量植物粗提物具有较好的抗肿瘤活性，为下一章活性植物的选择提供了方向。　　 第二章两种菊科植物的化学与抗肿瘤活性成分及其bigelovin作用机制研究　　 水朝阳旋覆花(Inula helianthus-aquatica C.Y.Wu ex Ling)为菊科(Asteraceae)旋覆花属植物，用于感冒头痛、发热等，前人活性研究表明其所含倍半萜类成分有较好的抗肿瘤活性，但其化学成分和作用机理不够深入。前期我们证实了其不同提取和划段部位有较强的体内外抗肿瘤活性，本章首先对其花的石油醚和乙酸乙酯部位进行了系统化学成分研究。从中分离鉴定了32个化合物(Figure1)，其中3，12，22，28，29，32为新化合物，化合物1,2,5，6，9-11，13-27，31为首次从该植物中发现。化合物1-2，4-11，13-16，18-21,23-27，30-31经抗肿瘤细胞毒活性筛选(A549、HT-29和SGC-7901)，发现化合物1,2，4，6-11，16，19-21,26在不同细胞株上显示不同程度的抗肿瘤活性(Table2)。其次与中科院冈州生物医药与健康研究院合作，对活性较强的bigelovin进行了抗肿瘤作用机制研究，发现在低剂量下它能诱导多发性骨髓瘤U266细胞凋亡，可能是由于G2期重要的转录因子E2F-1的含量降低引起细胞周期阻滞在G0/G1期，还发现它可以引起热休克反应。进一步的机制研究仍在进行。　　 三角叶凤毛菊(Saussurea deltoidea(DC.)Schulz-Bip.)是菊科凤毛菊属植物，以其根入药，治疗风湿痹痛、痢疾等症，民间用于治疗癌症，但无化学和活性报道。本章首先通过体外抗肿瘤细胞毒活性筛选，发现在肿瘤细胞株A549、HT-29和SGC-7901上其乙酸乙酯萃取物具有一定的抗肿瘤活性。然后对其全草的乙酸乙酯萃取部位进行了系统化学成分研究，从中分离鉴定了26个化合物(Figure2)，皆为首次从该种植物中分离得到，化合物的活性筛选工作仍在进行。　　 第三章碳酸酐酶Ⅱ抑制剂的发现及其分子对接和3D-QSAR研究　　 碳酸酐酶Ⅱ(CAⅡ)广泛分布于各种细胞和器官中，参与多种生理病理过程，如C02呼吸和转运、骨吸收和骨质疏松、青光眼、肿瘤等，已成为一个重要的药物设计和临床应用的靶点。前期所在研究组在该模型上进行了批量筛选，本章继续对天然产物新样品进行批量筛选和活性分析。共对1517个样品(化合物263个，提取物1254个)进行了筛选，在IC50=10.0μg/ml浓度下发现44个活性提取物或分离部位样品，在IC50=12.5μg/ml浓度下发现10个活性化合物，活性率为3.56％。并对发现的7个新的天然酚类CAⅡ抑制剂进行了分子对接研究(Figure3)，发现酚羟基、羧基和脂肪侧链对其活性的影响较大。还选取了61个合成的系列磺酰胺类CAⅡ抑制剂进行了3D-QSAR分析(Figure4)，发现杂环磺酰胺类抑制剂活性强于苯环磺酰胺类抑制剂。这些计算结果与实验结果一致，在进一步认识抑制剂与CAⅡ之间的作用模式、寻找CAⅡ新型抑制剂方面具有一定的学术价值和应用前景。　　 第四章旋覆花属植物化学成分研究进展　　 本章系统综述了近40年该属植物化学成分研究进展，发现该属植物的化学成分主要包括倍半萜、单萜、黄酮等，其中倍半萜是其特征成分，多形成内酯结构。