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目的:本研究旨在观察灯盏花素(Sutellarin,Scu)对慢性心衰大鼠心室间质重塑的作用,并研究其作用机制。
方法:Wistar大鼠进行心脏左冠状动脉前降支结扎建立心梗模型,将手术大鼠随机分为四组:心肌梗死模型(myocardial infarction,MI)组、Scu3、10、100mg/kg组,健康大鼠作为对照组(Control,Con)。术后三天进行腹腔注射给药,第4、8周时采用超声影像学检测大鼠的心功能指标,血流动力学检测左心功能,应用免疫组化方法检测心肌纤维化改变。离体培养心肌成纤维细胞至2-3代将其随机分为五组:对照组(Control,Con)、血管紧张素Ⅱ组(angiotoninⅡ,AngⅡ)、AngⅡ+Sou3μmol/L、10μmol/L及100μmol/L。给药48h后采用细胞计数方法及羟脯氨酸含量测定评价成纤维细胞的增殖以及细胞内胶原含量。应用Western blot技术检测各组大鼠心肌组织及成纤维细胞ERK1/2、P38以及磷酸化p-ERK1/2、及p-P38蛋白的表达。
结果:1、各组大鼠心脏梗死面积相似。体重和左心室/体重比值组间无显着变化,但Sou显著减弱心肌梗死引起的大鼠心脏/体重比值增加;2、超声心动学检查结果,大鼠心梗4周后观察发现Scu能够剂量依赖性的改善大鼠心功能,但各组差异不明显;8周后,Sou明显改善心梗大鼠的心功能,能够剂量依赖性的降低由于心肌梗死导致的左室舒张内径(left ventricular enddiastolic diameter,LVDD)和左室收缩内径(left ventricular systolic diameter,LVSD)的增加,并且显著升高由于心肌梗死导致的短轴收缩率(fractional shortening,FS)、射血分数(eject fraction,EF)的下降(p＜0.01);3、血流动力学结果检查发现,心肌梗死大鼠左室舒张末压力(left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)显着增加并且dp/dtmax、-dp/dtmax显著降低,Seu呈剂量依赖性改善这种改变,Scu高剂量30mg/kg组能够显著降低LVEDP,并且增加dp/dtmax、-dP/dtmax,明显改善大鼠心功能(p＜0.05);4、大鼠长期心梗,心肌组织纤维化明显,其胶原与心肌组织面积比率显著高于对照组,而Scu能够剂量依赖性的降低该项指标(p＜0:01):5、Scu能够有效抑制AngⅡ诱导的成纤维细胞增殖(p＜0.05)及降低.AngⅡ诱导的心肌细胞胶原的增高(p＜0.05);6、Scu能够剂量依赖性降低MI组或AngⅡ组的p-ERK1/2、p-P38蛋白的增加。
结论:1、灯盏花素能够剂量依赖性的改善心衰大鼠的心功能;2、灯盏花素通过抑制心肌成纤维细胞增殖胶原含量减轻心衰大鼠心肌间质纤维化;3、灯盏花素通过调控p-ERK和p-P38MAPK蛋白磷酸化而发挥抗纤维化作用。