【摘 要】
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背景:病理性心肌肥厚发生发展中涉及糖代谢增强,脂肪酸代谢减弱的代谢重编程现象,研究表明,同源性2b衔接蛋白1（Src homology 2 binding protein 1,SH2B1）对控制能量平衡尤其是葡萄糖稳态至关重要,然而改变SH2B1的表达是否能逆转心肌肥厚过程中能量利用偏好的变化,特别是糖酵解通量,这些尚不清楚。目的:本研究通过神经体液因子血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ,An
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背景:病理性心肌肥厚发生发展中涉及糖代谢增强,脂肪酸代谢减弱的代谢重编程现象,研究表明,同源性2b衔接蛋白1（Src homology 2 binding protein 1,SH2B1）对控制能量平衡尤其是葡萄糖稳态至关重要,然而改变SH2B1的表达是否能逆转心肌肥厚过程中能量利用偏好的变化,特别是糖酵解通量,这些尚不清楚。目的:本研究通过神经体液因子血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ,AngⅡ）构建心肌细胞肥大模型,旨在探讨SH2B1通过改变糖酵解通量,加重AngⅡ诱导的病理性心肌肥厚的具体机制。方法:首先,将分离培养好的乳鼠心肌细胞随机分为对照组（control组）;AngⅡ组,control组不做任何处理,AngⅡ组每孔加入1μM的促心肌细胞肥大因子Ang II,每组n=3。采用荧光定量PCR检测心肌肥大标志物ANP、BNP、Mhy6和Myh7的m RNA水平以及Western Blot检测SH2B1,糖代谢相关蛋白葡萄糖转运体4（glucose transporter 4,GLUT4）、葡萄糖六磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenease,G6PD）和信号通路AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）表达水平的变化。然后,分别采用小干扰RNA（si RNA）敲低SH2B1基因和腺病毒过表达SH2B1基因,将乳鼠心肌细胞分为si Neg组（对照组）;si Neg+AngⅡ组;si SH2B1组;si SH2B1+AngⅡ组以及Ad NC组（对照组）;Ad NC+AngⅡ组;Ad SH2B1组;Ad SH2B1+AngⅡ组,对照组转染空白的小干扰RNA或者空载的腺病毒,其他各组给予对应的干预措施,每组n=3;检测心肌细胞面积,心肌肥大标志物、糖代谢相关蛋白GLUT4、G6PD和AMPK信号通路等指标的变化。接着使用AMPK抑制剂compound C处理乳鼠心肌细胞,检测AMPK信号通路对糖代谢相关蛋白的影响,将乳鼠心肌细胞分为control组（对照组）,AngⅡ组,AngⅡ+compound C组,即对照组不予任何刺激,Ang II组经Ang II刺激构建心肌细胞肥大模型,AngⅡ+compound C组给予Ang II刺激的同时给予AMPK抑制剂干预,Western Blot检测糖代谢相关蛋白GLUT4、G6PD的表达水平。结果:与未加AngⅡ的细胞相比,AngⅡ诱导心肌细胞肥大后SH2B1蛋白相对表达量增高（n=3,P＜0.05）,且GLUT4、G6PD和磷酸化的AMPK蛋白水平上调;另外,与AngⅡ+si Neg组相比,AngⅡ+si SH2B1组心肌肥厚指标即心肌细胞面积、ANP、BNP、Myh7下降,Myh6升高（n=3,P＜0.05）,GLUT4、G6PD下调（n=3,P＜0.05）,且AMPK信号通路被抑制,而过表达SH2B1时,与AngⅡ+Ad NC组相比,AngⅡ+Ad SH2B1组心肌肥厚指标增加,GLUT4、G6PD和AMPK激活更明显;同时,使用AMPK抑制剂后,糖代谢活动减弱即糖代谢相关蛋白GLUT4、G6PD表达下降（n=3,P＜0.05）。结论:SH2B1可通过促进心肌细胞糖代谢而加重Ang II诱导的心肌细胞肥大,其机制可能与AMPK信号通路激活有关。
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