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目的:观察三氧化二砷(arsenic trioxide，As2O3)对H9c2心肌细胞毒性和对小鼠心脏QT间期的影响，探讨As2O3诱导心脏毒性的机制；同时研究白藜芦醇对As2O3诱导心脏毒性的保护作用，并初步探讨其可能机制。
方法:离体实验采用H9c2心肌细胞，给予不同浓度(接近临床血药浓度)的三氧化二砷孵育细胞，观察形态学变化。细胞毒性实验应用MTT法和乳酸脱氢酶(LDH)实验检测。细胞凋亡应用AO/EB染色，透射电子显微镜和TUNEL法评价。Caspase-3活性应用CaspACETM检测系统检测。激光扫描共聚焦显微镜观察As2O3作用后，H9c2心肌细胞内游离钙离子浓度([Ca2+]i)的变化。活性氧检测试剂盒检测细胞内活性氧(ROS)水平。同时观察应用白藜芦醇后对As2O3所诱发的上述指标改变的影响。在体实验将小鼠分为四组，分别为正常对照组，白藜芦醇(3 mg/kg)剂量组，As2O3(1 mg/kg)剂量组，白藜芦醇+As2O3组(3mg/kg白藜芦醇+1 mg/kg As2O3)，尾静脉注射不同的药物后，分别测量不同时间点的心电图，观察QTc(校正的QT间期)的变化。同时内眦静脉取血，测各种生化指标的变化。HE染色方法观察形态学变化，TUNEL法检测凋亡，同时观察应用白藜芦醇后对As2O3所诱发的上述指标改变的影响。
结果:①MTT实验表明相对临床血药浓度(2-10μM)的As2O3使H9c2心肌细胞的存活率下降，As2O3能抑制H9c2细胞增殖，呈现剂量依赖的量效关系。As2O3(10μM)显著提高乳酸脱氢酶的活性。②As2O3作用心肌细胞后，透射电镜检测显示细胞体积缩小，核固缩等典型凋亡形态改变，10μM As2O3组有坏死改变，TUNEL阳性细胞剂量依赖性增加，AO/EB荧光染色后出现凋亡细胞的特征性改变等均证实As2O3能诱导H9c2细胞凋亡。维拉帕米和维生素E部分抑制As2O3介导的心肌细胞凋亡。③Fluo-3染色方法观测到As2O3作用后H9c2细胞内钙明显升高。④As2O3孵育的H9c2细胞内ROS呈剂量依赖性增高。⑤As2O3作用后H9c2细胞内Caspase-3活性升高，Caspase-3特异性阻断剂部分抑制As2O3介导的细胞凋亡。⑥在H9c2细胞上，白藜芦醇显著降低As2O3孵育细胞的凋亡率，同时白藜芦醇显著抑制As2O3介导的ROS增高和钙超载。在小鼠模型上，白藜芦醇拮抗As2O3所致的QT间期延长和心肌损伤，白藜芦醇能减轻As2O3所致的氧化应激。
结论:①临床血药浓度的As2O3可致心肌细胞凋亡，这可能是As2O3致心脏毒性的主要机制之一。②As2O3致心肌细胞凋亡主要与心肌细胞内ROS形成和钙超载进而致caspase-3激活有关。③白藜芦醇能缓解As2O3所致的QT间期延长，减轻As2O3所致的心肌损伤和氧化应激，抑制As2O3所致的心肌细胞凋亡。