【摘 要】
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本文旨在通过炎症小体激活剂建立细胞焦亡模型,采用试剂盒检测、荧光染色显微镜观察等方法,评价化合物对细胞焦亡的影响。通过Western Blot测定在不同炎症小体刺激剂作用下,细胞沉淀及上清中NLRP3炎症小体相关蛋白的表达水平,细胞内的ASC寡聚化以及组蛋白乙酰化水平。通过免疫荧光实验观察细胞内的ASC斑点数量。通过Western Blot对多个信号通路中的信号分子进行测定,并通过统计分析方法进行
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本文旨在通过炎症小体激活剂建立细胞焦亡模型,采用试剂盒检测、荧光染色显微镜观察等方法,评价化合物对细胞焦亡的影响。通过Western Blot测定在不同炎症小体刺激剂作用下,细胞沉淀及上清中NLRP3炎症小体相关蛋白的表达水平,细胞内的ASC寡聚化以及组蛋白乙酰化水平。通过免疫荧光实验观察细胞内的ASC斑点数量。通过Western Blot对多个信号通路中的信号分子进行测定,并通过统计分析方法进行数据分析等多种实验手段,旨在探索如下两个问题:木紫珠中二萜化合物1对NLRP3炎症小体活化和细胞焦亡的影响。探索五味子中三萜衍生物对HDAC和NLRP3炎症小体活化的影响。化合物1在细胞焦亡模型中抑制了LDH和IL-1β的释放,阻止了细胞焦亡的发生,且无明显的细胞毒性。化合物1以剂量依赖性方式抑制J774A.1细胞和BMDM细胞中三种炎症小体激活剂引起的NLRP3炎症小体激活。化合物1阻止了ASC斑点的形成和ASC寡聚化。化合物1影响了NF-κB信号通路中IKK的磷酸化,但并不影响自噬、AMPK等通路。化合物19对HDAC的IC50为1.139至10.558μM,化合物19对J774A.1具有极低的细胞毒性(CC50＞20μM)。通过一系列的细胞水平实验,证明了化合物9对细胞进行处理能够上调LPS和Nig共同诱导刺激的J774A.1细胞中的组蛋白乙酰化水平,并降低IL-1β和caspase-1的表达。化合物1是一种NLRP3炎症小体的有效抑制剂,而且化合物1十分具有潜力,深入研究有望成为一种NLRP3炎症小体所致疾病的新型抗炎药物,具有十分重要的研究价值。化合物19具有抑制HDAC的活性,能够上调炎症细胞模型中组蛋白乙酰化水平,抑制NLRP3炎症小体的活化,且对J774A.1具有极低的细胞毒性,使其具有能够开发成抗炎免疫药的潜力。为低毒性HDAC抑制剂作为抗炎药物的研究提供了新的药理学见解。
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