【摘 要】
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目的:肌萎缩侧索硬化（ALS）的潜在发展机制尚不十分明确,有研究发现或与遗传因素、兴奋性氨基酸毒性、氧化损伤、轴突运输损害、线粒体功能缺陷、蛋白质异常聚集等密切相关,且其作用可相互重叠、相互影响。有研究报道多种RNA结合蛋白的异常分布、积聚可导致ALS的发生发展,本研究团队前期发现hnRNP G蛋白在ALS小鼠模型的脑组织中下调,但尚未研究其下调的机制。为此,本实验将研究hnRNP G在ALS动物
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目的:肌萎缩侧索硬化（ALS）的潜在发展机制尚不十分明确,有研究发现或与遗传因素、兴奋性氨基酸毒性、氧化损伤、轴突运输损害、线粒体功能缺陷、蛋白质异常聚集等密切相关,且其作用可相互重叠、相互影响。有研究报道多种RNA结合蛋白的异常分布、积聚可导致ALS的发生发展,本研究团队前期发现hnRNP G蛋白在ALS小鼠模型的脑组织中下调,但尚未研究其下调的机制。为此,本实验将研究hnRNP G在ALS动物模型SOD1*G93A转基因小鼠脊髓中分布与表达及其可能导致神经元死亡的作用机制。方法:将18只SOD1*G93A转基因（TG）小鼠和18只野生型（WT）小鼠分为6组,培养至相应鼠龄阶段,取出小鼠脊髓进行免疫荧光和Western Blot分析。对类似神经元的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12细胞）进行3个序列hnRNP G-si RNA干扰,运用CCK8实验对基因沉默后的细胞进行细胞活性分析,运用Western Blot对干扰后细胞内ALS相关蛋白进行半定量分析。结果:1.小鼠脊髓同一节段的不同区域内,hnRNP G阳性细胞的分布存在后角>中央管及其周围灰质>前角的规律。2.免疫荧光双标显示hnRNP G在SOD1*G93A小鼠脊髓中与神经元存在免疫共定位。3.颈段、胸段未发病组TG小鼠hnRNP G蛋白表达量较对照组显著增多;胸段、腰段发病组TG小鼠hnRNP G蛋白表达量较对照组减少;颈段、腰段进展组TG小鼠hnRNP G蛋白表达量较对照组减少,而胸段进展组TG小鼠与进展组WT小鼠相比,TG小鼠hnRNP G蛋白增多。4.hnRNP G-si RNA干扰后的PC12细胞增殖速度较对照组缓慢。5.hnRNP G基因沉默后的PC12细胞内,SOD1的表达量无明显变化,TDP43表达量显著增加,Bax表达量也较对照组增多。结论:在此次研究中,我们的数据明确了hnRNP G在ALS小鼠脊髓中的分布及表达的差异,以及hnRNP G可能对ALS病程进展有保护作用。hnRNP G可能是通过阻止ALS相关致病蛋白TDP43的异常积聚,从而延缓ALS小鼠脊髓中神经元的损伤与死亡。
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